Inibição específica da quinase dependente de ciclina 4/6 pelo PD 0332991 e atividade antitumoral associada em xenotransplantes tumorais humanos

PD 0332991 é um inibidor altamente específico da quinase dependente de ciclina 4 (Cdk4) (IC50, 0,011 micromol/L) e Cdk6 (IC50, 0,016 micromol/L), sem atividade contra um painel de 36 quinases proteicas adicionais. É um agente antiproliferativo potente contra células tumorais positivas para retinoblastoma (Rb) in vitro, induzindo um bloqueio exclusivo em G1, com redução concomitante da fosforilação nos sítios Ser780/Ser795 da proteína Rb. A administração oral de PD 0332991 em camundongos portadores do carcinoma colorretal humano Colo-205 promove regressão tumoral marcante. Doses terapêuticas de PD 0332991 causam eliminação da fosfo-Rb e do marcador proliferativo Ki-67 no tecido tumoral e regulação negativa dos genes sob controle transcripcional do E2F. Os resultados indicam que a inibição apenas de Cdk4/6 é suficiente para causar regressão tumoral e redução líquida da carga tumoral em alguns tumores.