Letalidade sintética independente de HIF entre a inibição de CDK4/6 e a perda de VHL entre espécies

A inativação do gene supressor tumoral VHL é o evento inicial característico no carcinoma de células renais claras (ccRCC), a forma mais comum de câncer renal, e causa o acúmulo do fator induzível por hipóxia 2α (HIF-2α). Inibidores de HIF-2α são eficazes em alguns casos de ccRCC, mas resistência tanto de novo quanto adquirida foi observada em laboratório e na clínica. Aqui, identificamos letalidade sintética entre a diminuição da atividade das quinases dependentes de ciclina 4 e 6 (CDK4/6) e a inativação de VHL em duas espécies (humana e Drosophila) e em diversas linhas celulares humanas de ccRCC em cultura e xenotransplantes. Embora HIF-2α induza transcripcionalmente a ciclina D1 parceira de CDK4/6, HIF-2α não foi necessário para o aumento da exigência de CDK4/6 em células ccRCC VHL-/-. Consequentemente, os efeitos antiproliferativos da inibição de CDK4/6 foram sinérgicos com a inibição de HIF-2α em células ccRCC VHL-/- dependentes de HIF-2α e não antagonistas com a inibição de HIF-2α em células independentes de HIF-2α. Esses achados apoiam o teste de inibidores de CDK4/6 como tratamentos para ccRCC, isoladamente e em combinação com inibidores de HIF-2α.