Inibidores de CDK4/6 para Terapia do Câncer de Mama—Uma Revisão de Ensaios Clínicos, Abordagens Estruturais e Computacionais

As quinasas dependentes de ciclina 4 e 6 (CDK4/6) desempenham um papel central na regulação da progressão do ciclo celular e representam alvos terapêuticos importantes no câncer de mama receptor hormonal positivo e receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano negativo (HR+/HER2−). A introdução de inibidores seletivos de CDK4/6, incluindo palbociclib, ribociclib e abemaciclib, em combinação com terapia endócrina, melhorou significativamente os resultados clínicos e tornou-se uma estratégia padrão de tratamento tanto para doença metastática quanto para estágios iniciais de alto risco. No entanto, a resistência ao tratamento e a progressão da doença continuam sendo grandes desafios clínicos. Uma compreensão mais profunda das características estruturais das CDK4/6 e da base molecular da ligação dos inibidores é, portanto, essencial para melhorar as estratégias terapêuticas e orientar o desenvolvimento de novos agentes direcionados. Esta revisão fornece uma visão integrada das características estruturais das CDK4/6 e seu papel na regulação do ciclo celular, resume o desenvolvimento clínico e os principais ensaios clínicos dos inibidores de CDK4/6 atualmente aprovados e discute estudos computacionais recentes que investigam a ligação dos inibidores e a dinâmica conformacional. Atenção especial é dada à aplicação de abordagens in silico, incluindo docking molecular, simulações de dinâmica molecular e cálculos de energia livre de ligação, que fornecem insights sobre os mecanismos de resistência à terapia e estratégias potenciais para superá-los, além de apoiar a identificação e otimização de novos candidatos terapêuticos direcionados a CDK4/6. Ao integrar perspectivas estruturais, clínicas e computacionais, esta revisão destaca o conhecimento atual e direções emergentes na pesquisa de CDK4/6 que podem avançar o desenvolvimento de terapias mais personalizadas para o câncer de mama HR+/HER2−, considerando tanto os mecanismos de resistência intrínsecos quanto os de novo.