O sinal CD40 reprograma o metabolismo de ácidos graxos e glutamina para estimular funções anti-tumorigênicas de macrófagos

A exposição ao lipopolissacarídeo desencadeia a polarização pró-inflamatória dos macrófagos acompanhada por reprogramação metabólica, caracterizada por aumento da glicólise aeróbica e um ciclo do ácido tricarboxílico quebrado. No entanto, ao contrário do lipopolissacarídeo, o sinal CD40 é capaz de induzir polarização pró-inflamatória e anti-tumorigênica por meio de alguma programação metabólica ainda não definida. Aqui mostramos que a ativação de CD40 desencadeia a oxidação de ácidos graxos (FAO) e o metabolismo da glutamina para promover a reprogramação epigenética dependente de ATP citrate lyase de genes pró-inflamatórios e fenótipos anti-tumorigênicos em macrófagos. Mecanicamente, o uso de glutamina reforça a ativação pró-inflamatória e anti-tumorigênica induzida pela FAO ajustando finamente a razão NAD+/NADH por meio da conversão de glutamina em lactato. A ablação genética de enzimas metabólicas importantes envolvidas na reprogramação metabólica mediada por CD40 elimina as respostas antitumorais induzidas pelo agonista anti-CD40 e a reeducação dos macrófagos associados ao tumor. Juntos, esses dados mostram que a reprogramação metabólica, que inclui FAO e metabolismo da glutamina, controla a ativação da polarização pró-inflamatória e anti-tumorigênica, e destacam o potencial terapêutico do pré-condicionamento metabólico dos macrófagos associados ao tumor antes dos tratamentos agonistas com anti-CD40.