Sequenciamento em larga escala revela fusão FGFR2–PPHLN1 acionável e mutações em ARAF no colangiocarcinoma intra-hepático

O colangiocarcinoma intra-hepático (iCCA) é um câncer fatal dos ductos biliares com prognóstico sombrio e opções terapêuticas limitadas. Ao realizar análises de sequenciamento de RNA e exoma, relatamos um evento de fusão novel, FGFR2-PPHLN1 (16%), e mutações deletérias no oncogene ARAF (11%). Aqui demonstramos que a translocação cromossômica t(10;12)(q26;q12) que leva à fusão FGFR2-PPHLN1 possui atividade transformadora e oncogênica, a qual é inibida com sucesso por um inibidor seletivo de FGFR2 in vitro. Entre as mutações em ARAF, N217I e G322S levam à ativação da via e N217I mostra potencial oncogênico in vitro. A triagem de uma coorte de 107 pacientes com iCCA revela que fusões de FGFR2 representam a alteração alvo mais recorrente (45%, 17/107), enquanto são raramente presentes em outros tumores primários do fígado (0/100 de carcinoma hepatocelular (HCC); 1/21 de iCCA-HCC misto). Tomados em conjunto, cerca de 70% dos pacientes com iCCA apresentam ao menos uma alteração molecular acionável (fusões FGFR2, IDH1/2, ARAF, KRAS, BRAF e FGF19) que é passível de direcionamento terapêutico.