Impacto Prognóstico e Preditivo do DNA Tumoral Circulante em Pacientes com Cânceres Avançados Tratados com Bloqueio de Checkpoint Imunológico

A utilidade do DNA tumoral circulante (ctDNA) como marcador biológico em pacientes com cânceres avançados submetidos à imunoterapia é incerta. Por isso, analisamos amostras de ctDNA pré-tratamento (n = 978) e durante o tratamento (n = 171) em 16 tipos de tumores em estágio avançado de três ensaios de fase I/II de durvalumabe (± a terapia anti-CTLA4 tremelimumabe). Frequências alélicas variantes (VAF) pré-tratamento mais elevadas estavam associadas a pior sobrevida global (OS) e a outros fatores prognósticos conhecidos, mas não à resposta objetiva, sugerindo um papel prognóstico para os desfechos dos pacientes. Reduções em VAF durante o tratamento e VAF mais baixo durante o tratamento foram independentemente associados a maior sobrevida livre de progressão e OS, assim como a maior taxa de resposta objetiva, mas não a variáveis prognósticas, sugerindo que a dinâmica do ctDNA durante o tratamento é preditiva de benefício do bloqueio de checkpoint imunológico. Assim, propomos um conceito de "resposta molecular" usando ctDNA, incorporando tanto o VAF pré-tratamento quanto durante o tratamento, que previu a sobrevida a longo prazo de forma similar à resposta radiológica inicial, permitindo também a diferenciação precoce de respondedores entre pacientes com doença inicialmente estável radiologicamente. SIGNIFICADO: Em uma análise pancâncer do bloqueio de checkpoint imunológico, os níveis de ctDNA pré-tratamento pareceram prognósticos e as dinâmicas durante o tratamento, preditivas. Uma métrica de "resposta molecular" identificou respondedores a longo prazo e adjudicou benefício entre pacientes com doença inicialmente estável radiologicamente. Alterações no ctDNA podem ser mais dinâmicas que alterações radiográficas e podem complementar os desfechos de ensaios existentes. Este artigo está destacada na seção In This Issue, p. 1775.