Resumo LB051: BCG048, um novo ADC bispecífico com dupla carga útil direcionado para ITGB6 e B7H3, demonstrou eficácia potente em modelos de xenotransplantes tumorais derivados de pacientes

Resumo A integrina αvβ6 (ITGB6) é um heterodímero localizado nas superfícies das células epiteliais, regulado para cima durante a transição epitélio-mesenquimal (EMT), e superexpresso em vários tumores sólidos, estando associada a um prognóstico ruim. B7H3 (CD276), um membro da família B7 de moléculas de checkpoint imune, também é superexpresso em múltiplos tipos de câncer e está ligado a desfechos desfavoráveis. Além de facilitar a evasão imune, B7H3 promove o crescimento tumoral, metástase, resistência a terapias e angiogênese, tornando-se um alvo terapêutico significativo. Tanto ITGB6 quanto B7H3 estão atualmente em desenvolvimento para terapias de conjugados anticorpo-droga (ADC), mas nenhum foi aprovado até o momento. Notavelmente, ITGB6 e B7H3 são co-superexpressos em vários tumores sólidos, incluindo carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço, carcinoma esofágico, carcinoma urotelial da bexiga, adenocarcinoma pancreático e câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC). Desenvolvemos um anticorpo bispecífico (bsAb) direcionado a ambos ITGB6 e B7H3 usando a plataforma RenLite em camundongos. Este bsAb demonstrou forte ligação a um painel de linhas celulares tumorais, sugerindo seu potencial de eficácia no direcionamento a tumores que superexpressam essas duas proteínas. Além disso, o bsAb mostrou ligação robusta em linhas celulares tumorais com diferentes níveis de expressão de ITGB6 e B7H3. Surpreendentemente, o bsAb também aumentou sua internalização em todas as linhas celulares testadas, independentemente dos níveis de expressão. Essa descoberta sugere que o bsAb pode utilizar um mecanismo que promove a internalização, potencialmente levando a uma melhor entrega dos agentes citotóxicos. Em seguida, conjugamos o bsAb com vcMMAE, e o conjugado mostrou potente eficácia in vivo. A conjugação do anticorpo bispecífico (bsAb) usando uma estratégia de dupla carga útil que combina um inibidor de topoisomerase I e um inibidor de microtúbulos levou ao desenvolvimento do BCG048. Este composto inovador demonstra efeito sinérgico comparado aos ADCs de carga única, tanto quando usados isoladamente quanto em combinação. O BCG048 supera os ADCs de referência em modelos PDX. Esses resultados indicam que o BCG048 trata efetivamente a expressão do alvo e a heterogeneidade tumoral, ampliando assim a população de pacientes que podem se beneficiar do seu uso. Além disso, o BCG048 tem potencial para superar a resistência primária e retardar a aquisição da resistência, aprimorando a eficácia em tumores heterogêneos. Estudos adicionais serão necessários para avaliar sua eficácia e segurança em ambientes pré-clínicos e clínicos. Formato da citação: Benny Yang, Mengran Li, Haipeng Liu, Chengzhang Shang. BCG048, um novo ADC bispecífico com dupla carga útil direcionado para ITGB6 e B7H3, demonstrou eficácia potente em modelos de xenotransplantes tumorais derivados de pacientes. In: Anais da Reunião Anual da American Association for Cancer Research 2026; Parte 2 (Resumos de Última Hora, Ensaios Clínicos e Convidados); 17-22 Abr 2026; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2026;86 (8Suppl): Resumo nr LB051.