Resumo LB122: Interações dinâmicas dos nichos celulares tumorais, estromais e imunes espacialmente organizados predizem o resultado do bloqueio de checkpoint imunológico (ICB) em carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço recorrente ou metastático (RM-HNSCC)

Resumo Introdução: A transcriptômica espacial revelou arquiteturas conservadas de núcleo tumoral (TC) e borda avançada (LE) em carcinoma espinocelular oral primário (Arora e Bose et al. Nat Commun 2023). Não se sabe se a organização espacial dos estados malignos e as interações com o microambiente tumoral (TME) predizem a resposta à imunoterapia em RM-HNSCC. Métodos: 28 biópsias tumorais (19 pré-tratamento, 7 durante o tratamento, 2 pós-tratamento) de 20 pacientes RM-HNSCC sem exposição prévia a ICB tratados com pembrolizumabe/nivolumabe em 2 estudos iniciados por investigadores, INSPIRE (NCT02644369) e IOKIN (NCT04606940), foram analisadas usando 10x Visium. Regiões malignas foram definidas por desconvolução baseada em referência, revisão patológica e assinaturas gênicas TC/LE. Subclustes malignos foram anotados funcionalmente usando Ingenuity Pathway Analysis. Análise de variação do número de cópias (CNV) utilizou inferCNV. Subconjuntos de fibroblastos associados ao câncer (CAFs) e macrófagos associados ao tumor (TAMs) foram caracterizados. Interações célula-célula foram inferidas usando CellChat. Resultados: Analisamos 9.819 pontos malignos e 16.269 não malignos. Além dos estados conservados TC e LE, foram identificados compartimentos malignos distintos em ciclo (com regulação aumentada de pontos de controle do ciclo celular e vias de síntese de DNA) e inflamadode neutrófilos (com regulação aumentada da desgranulação e NETose de neutrófilos). Apesar da segregação espacial e divergência transcripcional, todos os nichos malignos compartilhavam uma base comum de CNV (ganhos em 3q, 8q, 11q13; perda em 3p), sugerindo que a plasticidade fenotípica induzida pelo TME sustenta a heterogeneidade intratumoral. Compartimentos malignos em ciclo atuaram como centros de sinalização dominantes, com maior engajamento de CAF (IFN-I, WNT) e atuando como principais fontes de ligantes de checkpoint imunológico (PD-L1/TGFβ/PVR). Respondedores apresentaram depleção de myCAF após ICB, identificando remodelamento de CAF como um elemento chave para a resposta. Agrupamento não supervisionado revelou estados permissivos imunes (TAMs adjacentes às regiões em ciclo e inflamadode neutrófilos) versus estados constritos imunes (CAFs próximos ao LE), com diferença na sobrevida livre de progressão (PFS) (HR=0,31; IC 95% 0,09-1,01; p=0,05). Características espaciais do TME mantiveram valor preditivo quando aplicadas à transcriptômica em massa, produzindo uma assinatura inflamada imune validada em 1.936 pacientes tratados com ICB (26 coortes) em 7 tipos de câncer, prevendo melhora na PFS (HR=0,79; IC 95% 0,63-0,98; p=0,03) e resposta (OR=0,32; IC 95% 0,12-0,87; p=0,03). Conclusão: A plasticidade maligna espacialmente organizada e as interações tumor-estroma-ímune, mais do que a genética tumoral isoladamente, governam a sensibilidade à imunoterapia em RM-HNSCC e em diversos tipos de câncer, estabelecendo a arquitetura espacial do TME como um determinante clinicamente relevante da resposta ao ICB. Formato de citação: Grégoire Marret, Jinsu An, Farnoosh Abbas Aghababazadeh, Kewei Ni, Lucas Penny, Martin Hyrcza, Ben X. Wang, Enrique Sanz-Garcia, Anna Spreafico, Giselle Boukhaled, Simone Stone, Aaron R. Hansen, Troy Ketela, Benjamin Haibe-Kains, Scott V. Bratman, Pinaki Bose, Lillian L. Siu. Interações dinâmicas dos nichos celulares tumorais, estromais e imunes espacialmente organizados predizem o resultado do bloqueio de checkpoint imunológico (ICB) em carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço recorrente ou metastático (RM-HNSCC) resumo. In: Anais da Reunião Anual da American Association for Cancer Research 2026; Parte 2 (Resumo Late-Breaking, Ensaio Clínico e Convidado); 2026 Abr 17-22; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2026;86 (8Suppl): Resumo nº LB122.