Um degrador de HER2 e EGFR elimina p95HER2 e mostra robusta eficácia antitumoral no câncer de mama HER2-positivo

p95HER2 é comumente expresso no câncer de mama (CM) positivo para receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER2) e é gerado principalmente pela liberação do domínio extracelular de HER2. p95HER2 é oncogênico, promovendo crescimento tumoral agressivo e conferindo resistência a medicamentos. Alvejar p95HER2 é desafiador. Inibidores de HER2 clinicamente aprovados ou não conseguem se ligar ao p95HER2 ou apresentam efeitos inibitórios limitados. Utilizamos linhas celulares e modelos ortotópicos de tumor (xenotransplantes de linhas celulares e derivados de pacientes) para investigar os efeitos dos inibidores de HER2 sobre p95HER2 e outras proteínas-chave de sinalização no CM HER2-positivo, além de comparar as atividades terapêuticas de diferentes inibidores de HER2. Os inibidores de HER2 representam diferentes mecanismos de ação, incluindo trastuzumab, pertuzumab, tucatinib e lapatinib, todos clinicamente aprovados, assim como PEPDG278D, uma proteína humana recombinante previamente demonstrada induzir a degradação de HER2 e do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR). EGFR está estreitamente relacionado a HER2 e está implicado na resistência medicamentosa no CM HER2-positivo. Células e tumores de CM HER2-positivo, apesar da expressão de p95HER2, são extraordinariamente sensíveis à degradação direcionada de HER2 e EGFR pelo PEPDG278D. A degradação de HER2 induzida por PEPDG278D também elimina consistentemente p95HER2. PEPDG278D é muito mais eficaz do que os inibidores de HER2 clinicamente aprovados na inibição da sinalização oncogênica e do crescimento das células e tumores de CM HER2-positivo que expressam p95HER2. Notavelmente, em um xenotransplante ortotópico derivado de paciente de CM HER2-positivo expressando p95HER2 — que é insensível a trastuzumab e tucatinib — o PEPDG278D obteve eliminação tumoral completa e duradoura. Apesar da expressão de p95HER2 e resistência aos atuais inibidores de HER2, células e tumores de CM HER2-positivo são altamente vulneráveis à degradação induzida por PEPDG278D de HER2 e EGFR. Ao induzir a degradação de HER2, o PEPDG278D elimina p95HER2 em células e tumores de CM HER2-positivo.