Combinação de bloqueadores de CTLA-4 e PD-1 para tratamento do câncer

O direcionamento dos pontos de verificação da ativação das células imunes tem se mostrado a abordagem mais eficaz para ativar respostas imunes anti-tumorais. A proteína associada a linfócitos T citotóxicos 4 (CTLA-4) e a proteína 1 de morte programada celular (PD-1), ambos pontos de verificação inibitórios comumente encontrados em células T ativadas, foram identificados como os alvos mais confiáveis para o tratamento do câncer. Seis medicamentos que têm como alvo PD-1 ou seu ligante PD-L1 e um medicamento que tem como alvo CTLA-4 foram aprovados para o tratamento de diferentes tipos de cânceres, e vários outros estão em estágios avançados de desenvolvimento. Os medicamentos, quando administrados como monoterapia, tiveram aumento dramático nas taxas de resposta duradoura e apresentaram um perfil de segurança manejável, mas mais de 50% dos pacientes não responderam ao tratamento. A combinação de bloqueadores de CTLA-4 e PD-1 foi então avaliada para aumentar as taxas de resposta em pacientes, e a combinação de ipilimumabe (anti-CTLA-4) com nivolumabe (anti-PD-1) mostrou aumentar significativamente a eficácia em pacientes com melanoma metastático. Subsequentemente, ipilimumabe mais nivolumabe foi aprovado para o tratamento de melanoma metastático, carcinoma de células renais avançado e câncer colorretal metastático com aberrações MMR/MSI-H. O sucesso da combinação incentivou múltiplos estudos clínicos em outros tipos de câncer. A eficácia da combinação foi demonstrada em vários estudos publicados e está sob avaliação em múltiplos estudos em andamento. Esta revisão visa apoiar pesquisas futuras em imunoterapia combinada discutindo os detalhes básicos das vias CTLA-4 e PD-1 e os resultados de estudos clínicos que avaliaram a combinação de bloqueadores de CTLA-4 e PD-1/PD-L1.