摘要 C045：靶向胰腺导管腺癌的代谢异质性

摘要 胰腺导管腺癌（PDAC）是美国癌症相关死亡的第三大原因。这一不良预后与复杂的肿瘤微环境和驱动化疗耐药的肿瘤异质性有关。在此，基质细胞、免疫细胞和恶性上皮细胞群的异质性促使信号和代谢串扰机制驱动免疫抑制和治疗抵抗。近期，我们小组发现多个不同的癌细胞代谢亚类共存于单个PDAC肿瘤中。其中，两种PDAC克隆群体可以通过代谢共生支持线粒体代谢。一种亚型具有持续激活的整合应激反应（ISR），使其对线粒体抑制剂产生耐药。此外，这些细胞分泌天冬酰胺，支持另一种对线粒体抑制更敏感亚型的线粒体代谢。基于这些观察，我们正在开发破坏此代谢共生的方法。持续激活ISR的克隆性PDAC细胞对红氧因子1/无碱基切除内切酶1（Ref-1）氧化还原活性抑制表现出更高敏感性。重要的是，这可以用来破坏克隆共生对线粒体代谢的支持。此外，代表PDAC患者异质性的多克隆PDAC细胞系对Ref-1氧化还原抑制剂与线粒体抑制剂的联合治疗表现出高度协同响应。这些数据表明，该组合治疗在大多数PDAC患者的多克隆肿瘤中具有协同效应。总体而言，这些数据有望开辟直接靶向异质癌细胞群以治疗胰腺癌的新途径，满足临床急需。 引用格式：Taryn Morningstar, Cecily Anaraki, Lorenzo Scipioni, Giulia Tedeschi, Michelle Digman, Aimee Edinger, Claus Jorgensen, Melissa Fishel, Christopher J Halbrook. Targeting metabolic heterogeneity in pancreatic ductal adenocarcinoma abstract. 载于：AACR胰腺癌研究特别会议论文集；2024年9月15-18日；波士顿，MA。费城（PA）：AACR；Cancer Res 2024；84（17 Suppl₂）：摘要编号C045。