提升免疫治疗效果：非小细胞肺癌的空间多组学模型

摘要 非小细胞肺癌（NSCLC）具有越来越多的靶向和系统性治疗方法，其中部分患者可获得长期持久的疗效。理解对某种治疗反应的关键在于对肿瘤免疫微环境（TIME）的全面分子特征描述。TIME能够为预测免疫治疗结果的模型及用于区分治疗反应和临床终点的特征提供信息。我们假设综合多组学方法将揭示NSCLC TIME内的相互作用，并鉴定预测免疫治疗反应的新型生物标志物，从而助力精准肿瘤学。旨在利用无偏空间蛋白组学与全转录组分析开发NSCLC免疫治疗的空间分辨TIME模型。我们采用多组学方法，结合Phenocycler Fusion（PCF）单细胞分辨率的蛋白表达空间映射和Digital Spatial Profiling（DSP-GeoMx-WTA）细胞组分分辨率的多细胞全转录组分析，详细考察接受一线免疫治疗的NSCLC患者样本中的TIME。研究涉及两组独立的晚期NSCLC组织样本，这些患者接受基于PD-1的免疫治疗。通过最小绝对收缩与选择算子（LASSO）模型，从细胞类型基因签名中推导出预测治疗结果的基因特征。空间蛋白组学分析识别出三种与免疫治疗抵抗相关的细胞类型：增殖中的肿瘤细胞、粒细胞及血管细胞。这些细胞类型的高比例在训练组中显示风险比（HR）为3.8（p=0.004），验证组中为1.8（p=0.05）。在响应细胞类型模型中，M1巨噬细胞、M2巨噬细胞及CD4 T细胞水平较高时，训练组HR为0.4（p=0.019），验证组HR为0.49（p=0.036）。转录组分析中，从这些细胞类型推导的基因签名能高精度预测结果。抵抗基因模型包含8个与上皮-间质转化（EMT）和细胞迁移相关的基因，在训练组HR为5.3（p<0.001），验证组HR为2.2（p=0.036）。相反，响应基因模型包含8个与免疫调节相关的基因，训练组HR为0.22（p=0.005），验证组HR为0.38（p=0.034）。本研究凸显了多组学细胞类型识别和基因表达分析方法在促进NSCLC精准治疗中的潜力。通过深入理解TIME并发现新生物标志物，我们模型旨在定义抵抗机制并提升治疗响应预测能力。