蛋白质组分析揭示ESR1突变增强细胞周期依赖性激酶信号传导

摘要 三分之三的乳腺癌表达雌激素受体（ER，ESR1基因），该受体促进肿瘤生长，是内分泌治疗的直接靶点。ESR1突变被认为与转移性乳腺癌的治疗抵抗有关，尤其是对芳香化酶抑制剂的抵抗。ESR1突变促进持续的ER活性并影响其他信号通路，使癌细胞通过ER直接调控内外的机制增殖。尽管已经进行了广泛的遗传和转录组分析，但对蛋白质改变的了解仍然不足。为此，我们采用整合的质谱蛋白质组学方法，分析表达常见Y537N和Y537S ER突变的乳腺癌细胞系中蛋白质和磷蛋白的差异。全球蛋白质组分析显示ER突变细胞中有丝分裂和免疫信号通路富集，而磷蛋白分析显示增殖相关激酶活性增强，尤其是CDKs和mTOR。蛋白质表达与磷酸化数据的整合揭示了通路依赖性的差异（迁移性与增殖性），在突变和野生型ER细胞中表现程度不同。此外，蛋白质表达和磷酸化模式虽受不同调控，仍然反映了ER突变细胞的雌激素非依赖性表型。本研究是首个以蛋白质组为中心的ESR1突变模型特征描述，确认了ER突变的雌激素非依赖性，并在蛋白质组水平揭示免疫信号通路的富集。