摘要 7546：靶向NSD2逆转神经内分泌前列腺癌及mCRPC亚型的谱系可塑性和药物抗性

摘要 使用高度有效的抗雄激素药物如恩杂鲁胺和阿比特龙治疗可促进转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的谱系可塑性，导致肿瘤内异质性及mCRPC亚型的出现。腺癌向侵袭性神经内分泌前列腺癌（CRPC-NE）的组织学转化，与对谱系存活信号依赖性的丧失相关，导致靶向药物抗性。表观组学重编程可能是谱系可塑性的根本驱动因素。为确定CRPC-NE的脆弱点，我们使用针对不同组蛋白标记的小型抗体库，在源自基因工程小鼠的CRPC-NE类器官上进行了基于图像的筛选。我们发现组蛋白标记H3K36me2及组蛋白甲基转移酶NSD2在维持CRPC-NE表观遗传状态中发挥重要作用。敲除NSD2或利用致癌组蛋白突变体H3.3K36M消除H3K36me2，使CRPC-NE逆转为腺癌表型。单细胞同时转录组和表观组分析验证了该谱系转换及产生具有典型AR信号的细胞状态。此外，H3K36me2或NSD2耗竭的小鼠和人CRPC-NE类器官体外及体内对恩杂鲁胺治疗有反应，提示去势抵抗性的逆转。最重要的是，NSD2小分子抑制剂联合恩杂鲁胺对小鼠和人CRPC-NE类器官以及其他CRPC亚型类器官均导致生长抑制或细胞凋亡。总之，抑制NSD2逆转CRPC-NE的表观基因组状态，逆转谱系可塑性并恢复抗雄激素敏感性。因此，我们建议NSD2抑制与AR抑制的组合，可能为CRPC-NE及其他CRPC亚型患者提供一种新型治疗策略。 引用格式：Jia J. Li, Alessandro Vasciaveo, Dimitrios Karagiannis, Xiao Chen, Chen Yu, Andrea Califano, Chao Lu, Michael M. Shen. Targeting NSD2 to reverse lineage plasticity and drug resistance in neuroendocrine prostate cancer and subtypes of mCRPC abstract. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2024; Part 1 (Regular Abstracts) ; 2024 Apr 5-10; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2024;84 (6Suppl): Abstract nr 7546.