摘要5827：识别转移性乳腺癌中CDK4/6抑制剂耐药的潜在新驱动因素和生物标志物

摘要 背景：细胞周期依赖性激酶4和6的抑制剂（CDK4/6i）已成为激素受体阳性转移性乳腺癌患者的标准治疗方案之一。尽管大多数患者最初受益，但对该治疗的耐药几乎不可避免。然而，目前缺乏可用于监测耐药发展的预测或临床标志物，其定义仍是未解决的挑战。 方法：我们旨在通过构建并表征两种利博昔替尼耐药的乳腺癌细胞系，识别CDK4/6i耐药的新驱动因素和潜在生物标志物。通过长期暴露于该抑制剂至少6个月，获得MCF7细胞和CTC（循环肿瘤细胞）来源的细胞系CTC-ITB-01的利博昔替尼耐药衍生株，利用RNA测序进行转录组分析筛选潜在的新型耐药驱动基因。除编码可能促成耐药性的蛋白质的mRNA外，我们还研究了微小RNA，因为它们在CDK4/6i耐药背景下的特征尚不清楚。此外，利用PamGene技术评估激酶活性的变化。 结果：RNA测序分析显示，两种耐药细胞系相比各自亲代细胞表达差异基因超过2000个。过度表达分析揭示，许多差异表达基因编码与细胞周期、增殖、上皮-间质转化、多种信号通路（如Wnt）及补体系统相关的蛋白质。对耐药与亲代CTC-ITB-01细胞系的激酶活性功能性激酶组谱分析显示，CDK和MAPK激酶亚群活性增加，提示耐药机制为多因素。非编码RNA表达失调分析表明，两种耐药细胞系中miR-146a-5p表达升高，且耐药CTC-ITB-01细胞系miR-205-5p水平显著降低。miR-205-5p被描述为乳腺癌中EMT和进展的负调控因子，但尚未被关联至CDK4/6i耐药。此结果通过qPCR及miRNA原位杂交得到验证。 结论：通过对两种利博昔替尼耐药细胞系的综合转录组分析，我们识别了多个潜在的新耐药驱动因子。其作为预测或监测生物标志物的价值有待进一步研究。此外，发现新的耐药机制有助于开发CDK4/6i耐药后新的治疗策略。 致谢：本项目获得德国癌症援助DETECT高项目（编号：70114705）和Horizon 2020项目RNADiagon（编号：824036）资助。 引用格式：Leonie F. Ott, Malik Alawi, Malgorzata Stoupiec, Elena Laakmann, Malte Kriegs, Volkmar Müller, Klaus Pantel, Sabine Riethdorf. Identification of potential novel drivers and biomarkers of CDK4/6 inhibitor resistance in metastatic breast cancer abstract. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2024; Part 1 (Regular Abstracts); 2024 Apr 5-10; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2024;84 (6Suppl): Abstract nr 5827.