摘要 6942：转移性黑色素瘤中患者内药物耐药机制的单细胞分辨率研究

摘要 患者不同转移部位间的内部异质性导致免疫治疗（ICi）和靶向治疗的耐药性。确定同一患者内转移性黑色素瘤病变的发展演变，有助于阐明驱动治疗期间肿瘤进展的适应性机制。为评估转移性黑色素瘤如何通过免疫治疗和靶向抑制剂治疗持续存在，我们利用了一例患者样本，该患者在LOGIC2临床试验中接受了抗CTLA4、BRAFi/MEKi及BRAFi/MEKi+CDK4/6i治疗。我们建立了八个短期培养系，取自患者治疗期间及随后尸检切除的骨、卵巢和脑转移部位的不同时间点活检。尽管最初治疗前的乳腺转移肿瘤携带BRAFV600E突变，但骨及卵巢肿瘤在CDK4/6i治疗后获得了NRASQ61突变。通过治疗生存并转移至远处器官的肿瘤适应并依赖于特异性的器官微环境。为评估治疗和器官特异性适应，我们对七个短期培养系进行了单细胞RNA测序，以识别持续存在的亚群。我们分析了每个培养系样本及其亚群的转录细胞状态差异。通过评估每个样本及亚群的调控网络，确定了部位和治疗特异性的转录调控差异。此外，我们发现治疗前的培养系被治疗耐药特征分为两个主要亚群，且进一步细分为具有异质调控网络的六个不同亚群。我们确定了亚群对治疗和器官部位的纵向演变，评估治疗压力和微环境如何影响转移进展。我们还评估了部位特异性耐药机制，并在黑色素瘤脑转移（MBM）样本中检测到HER3表达增加。脑组织中丰富的HER3受体配体Neuregulin 1的治疗，部分恢复了MBM细胞的生长，并在BRAFi/MEKi存在下恢复了MAPK和AKT-mTOR信号通路。靶向NRG1-HER3信号轴在活跃脑转移的黑色素瘤患者中可能具有治疗潜力。此外，我们评估了治疗特异性耐药机制，发现ICi后患者早期出现的亚群中高表达Brevican（BCAN），BCAN与ICi耐药及交叉耐药相关。我们将功能性研究靶向BCAN是否使细胞对ICi敏感。未来研究旨在功能性验证新型部位和治疗特异性跨患者靶点。引用格式：Haley P. Wilson, Glenn L. Mersky, Jelan I. Haj, Jessica Teh, Phil F. Cheng, Signe Caksa, Casey D. Stefanski, Vivian Chua, Claudia Capparelli, Mitch P. Levesque, Reinhard Dummer, Timothy J. Purwin, Andrew E. Aplin. 转移性黑色素瘤中患者内药物耐药机制的单细胞分辨率摘要。载于：2024年美国癌症研究协会年会论文集；第一部分（常规摘要）；2024年4月5-10日；圣地亚哥，加利福尼亚州。费城（PA）：AACR；Cancer Res 2024；84（6Suppl）：摘要编号6942。