Enfortumab Vedotin 抗体-药物偶联物针对 Nectin-4 在多种临床前癌症模型中显示出高度有效的治疗作用

摘要 肿瘤细胞上最佳靶抗原的识别是新型抗体类抗癌疗法发展的核心。我们进行了抑制性减法杂交，鉴定出 nectin-4（PVRL4），一种I型跨膜蛋白，属于相关免疫球蛋白样黏附分子家族，作为上皮癌的潜在靶点。我们对2394例膀胱、乳腺、肺、胰腺、卵巢、头颈及食管肿瘤患者标本进行了免疫组化分析，发现69%的样本nectin-4染色呈阳性。中度至强阳性染色尤其在60%的膀胱和53%的乳腺肿瘤标本中观察到，而正常组织中nectin-4表达较为有限。我们开发了一种新型抗体-药物偶联物（ADC）enfortumab vedotin，由人源抗 nectin-4 抗体与高效的微管破坏剂 MMAE 偶联。enfortumab vedotin 的杂交瘤（AGS-22M6E）和CHO（ASG-22CE）版本能与细胞表面表达的 nectin-4 高亲和力结合，并以剂量依赖方式诱导体外细胞死亡。使用 enfortumab vedotin 治疗人类乳腺癌、膀胱癌、胰腺癌和肺癌的小鼠异种移植模型显著抑制四种肿瘤生长，且导致乳腺癌和膀胱癌移植瘤的肿瘤退缩。总体而言，这些结果验证了 nectin-4 作为多种实体瘤有吸引力的治疗靶点，支持针对 nectin-4 的药物偶联物进一步的临床开发、研究及应用。Cancer Res; 76(10); 3003–13. ©2016 AACR.