高迁移率族蛋白1/晚期糖基化终产物受体/核因子-κB信号通路在帕金森病大鼠模型中导致纹状体神经元损伤的病理过程中的作用

摘要 背景 高迁移率族蛋白1（HMGB1）是一种已知能结合晚期糖基化终产物受体（RAGE）的配体，且能激活核因子-κB（NF-κB）介导细胞损伤。RAGE与帕金森病（PD）密切相关，但HMGB1/RAGE/NF-κB信号通路是否参与PD的病理生理过程尚不明确。 方法 通过给予6-羟基多巴胺（6-OHDA）诱导PD，使用抑制剂FPS-ZM1抑制RAGE。采用握力测试和莫里斯水迷宫评估感觉运动和记忆能力。随后使用免疫组织化学、西方印迹和RT-qPCR检测纹状体样本中RAGE、HMGB1和NF-κB的表达水平。 结果 （1）在PD大鼠中，FPS-ZM1治疗改善了学习和记忆能力，缓解了感觉运动缺陷。 （2）PD大鼠纹状体中HMGB1、RAGE和NF-κB阳性细胞数量显著增加，FPS-ZM1给药能降低该提升。免疫荧光双标结果显示，NeuN阳性神经元是HMGB1、RAGE和NF-κB阳性反应的主要部位。此外，6-OHDA导致纹状体多巴胺（DA）耗竭后这些双标神经元显著增加，FPS-ZM1明显减轻了这些变化。 （3）FPS-ZM1治疗显著降低了纹状体DA耗竭后HMGB1、RAGE和NF-κB蛋白表达的增加。类似地，纹状体DA剥夺引起NF-κB和RAGE mRNA表达的升高，FPS-ZM1注射显著减轻了这些变化。 结论 HMGB1/RAGE/NF-κB信号通路在PD纹状体神经元损伤的发病机制中发挥关键作用，提示其具有潜在的治疗靶点价值。