genO-BRGSF-HIS小鼠：用于评估调节性T细胞（Treg）靶向治疗的人源化模型

摘要 靶向调节性T细胞（Tregs）的疗法已成为克服免疫抑制和增强抗肿瘤免疫反应的有前景策略。Tregs在生理条件下维持免疫耐受，但在肿瘤微环境中促进免疫逃逸和免疫治疗耐药。选择性耗竭或功能调节Tregs可恢复效应T细胞活性，改善对免疫检查点抑制剂及其他免疫疗法的反应。然而，Treg靶向方法的发展需要能准确再现人类Treg生物学（包括表型、激活状态及其在外周组织和肿瘤中的分布）的临床前模型。传统小鼠模型常难以反映这些人类特异性特征，限制了其安全性和有效性的预测价值。因此，支持功能性Treg发育及长期移植并模拟人类免疫-肿瘤相互作用的人源化模型对缩小转化鸿沟、指导新一代免疫疗法的临床开发至关重要。genO-BRGSF-HIS小鼠经植入人类造血干细胞，能长期重建多样化的人类T细胞亚群，包括CD4+、CD8+、γδ T细胞和Tregs。在Treg表达的潜在靶点中，CCR8作为Tregs上的趋化因子受体，因其有望选择性耗竭Tregs以增强抗肿瘤免疫而备受关注。值得注意的是，CCR8表达在人鼠间存在差异——在小鼠中限于肿瘤浸润的Tregs，而在人类中则存在于肿瘤浸润及外周Tregs。我们评估了genO-BRGSF-HIS小鼠中的CCR8表达，发现其表达模式与人类生物学一致。对天真的genO-BRGSF-HIS小鼠施以CCR8耗竭抗体后，脾脏和血液中的Treg被耗竭。CCR8靶向化合物的疗效尚需在genO-BRGSF-HIS小鼠中进一步验证，但首先需确认Tregs是否被募集至肿瘤微环境（TME）。因此，我们评估了细胞源性异种移植模型中人类免疫细胞在TME内的浸润情况。不同肿瘤类型和负荷显示了人类免疫细胞的不同浸润，Tregs（CD4+FoxP3+CD127-）在A549肺癌异种移植的TME中表现出动态激活特征，包括PD-1、GARP和TIM-3的表达。值得注意的是，发现类似诱导性Tregs（iTregs）的亚群，提示TME内存在适应性调节机制。这些发现支持将genO-BRGSF-HIS小鼠作为研究Treg生物学及评估肿瘤治疗策略的转化平台。 引用格式：Gaëlle H. Martin, Florent Creusat, Siham Hedir, Amélie Marguier, Fabiane Sonego, Kader Thiam. genO-BRGSF-HIS mice: A humanized mouse model for assessment of Treg-targeting therapies abstract. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2026; Part 1 (Regular Abstracts); 2026 Apr 17-22; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2026;86(7 Suppl):Abstract nr 3371.