HER2 ADC耐药性由IL-17信号通路和ROR1上调驱动

摘要 DS-8201（曲妥珠单抗德鲁替康）是一种具有里程碑意义的抗体药物偶联物，在多种实体肿瘤中显示出良好疗效，特别是在HER2低表达及极低表达患者中。然而，其广泛应用过程中伴随着日益显著的耐药性。为探究DS-8201耐药机制，我们成功建立了乳腺癌及肺癌的DS-8201耐药细胞系，并对HER2表达变化、DS-8201内吞效率、对DXd的交叉耐药性以及ABC转运蛋白表达进行了机制性研究。结果显示，这些机制在两种耐药细胞系中均被观察到，唯独DXd耐药仅见于乳腺癌细胞系。此外，我们选择肺癌耐药细胞系进行RNA-seq分析，发现IL-17信号通路为主要参与途径，受影响最显著的基因为CXCL1和LCN2。文献检索揭示可能机制包括肿瘤微环境重塑、增强细胞存活及免疫逃逸。BRY812（靶向LIV1的MMAE偶联ADC）及BR111（靶向ROR1的依布卢宁偶联ADC）为新型ADC，在多种实体瘤中显示强效抗肿瘤活性。在耐药细胞系及相应CDX模型中，我们的研究表明BRY812和BR111均能有效克服DS-8201耐药。进一步研究发现，HER2靶向ADC（DS-8201和T-DM1）剂量依赖性上调ROR1表达，这为BR111在耐药环境中的疗效提供了潜在机制。总之，我们的研究结果系统揭示了DS-8201耐药机制，并提供证据支持BRY812与BR111克服DS-8201耐药的能力。引用格式：Qianqian Tao, Qinqin Zhuang, Qizhe Wu, Lei Nie, Gang Chen, Haibin Wang, Jingtao Lu. HER2 ADC resistance driven by IL-17 signaling and ROR1 upregulation: Overcoming DS-8201 resistance with BRY812 and BR111 abstract. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2026; Part 1 (Regular Abstracts); 2026 Apr 17-22; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2026;86(7 Suppl):Abstract nr 2962.