BCG039：一种靶向尿路上皮癌的Nectin-4×TROP2双特异性ADC

摘要 背景：尿路上皮癌（UC）每年全球影响超过60万患者，过去十年发病率呈上升趋势。转移性尿路上皮癌（mUC）预后差，估计5年生存率低至10-15%。Nectin-4在mUC中高表达，是mUC的临床验证靶点，enfortumab vendotin（EV）与pembrolizumab联合用药已成为一线转移性及局部晚期UC的新标准治疗（SOC）。TROP2同样在UC中高度表达，sacituzumab govetecan（SG）已在晚期mUC中显示治疗活性。Nectin-4×TROP2双特异性ADC旨在同时靶向这两个临床验证的mUC靶点，以进一步提高疗效并降低毒性。方法：使用Biocytogen的RenLite®转基因小鼠获得针对Nectin-4和TROP2的全人源抗体。基于抗体的内吞活性，选定双特异性抗体的两侧臂，构建并评估1+1格式的双特异性抗体。双特异性抗体分别以DAR 4连接vcMMAE和Biocytogen专有的连接子-药物BLD1102。BLD1102含有新型TOP1抑制剂药物和高度亲水且可被酶切的连接子。所得ADC在小鼠CDX和PDX肿瘤模型中与相关基准ADC共同测试抗肿瘤活性。结果：基于内吞活性选择的Nectin-4和TROP2抗体臂，在1+1双特异性抗体格式中表现出比对应单价亲本抗体臂更强的内吞能力，提示两臂协同作用。与体外观察一致，vcMMAE偶联的双特异性ADC在小鼠CDX/PDX模型中较单价亲本ADC表现出显著增强的抗肿瘤活性。BLD1102偶联的BCG039双特异性ADC在肿瘤抑制方面优于基准抗Nectin-4和部分抗TROP2 ADC。该双特异性抗体可开发性优异，现正进行CMC开发。结论：BCG039作为靶向Nectin-4和TROP2的双特异性ADC，在小鼠模型中显示出优于单靶亲本ADC及相关基准ADC的抗肿瘤效力。两臂的协同作用亦可能减少单靶ADC在治疗mUC时观察到的毒性。引用格式：Frank An, Liu Yang, Chengzhang Shang, Junlan Han, Yi Yang, Frank An。BCG039，一种Nectin-4×TROP2双特异性ADC，在尿路上皮癌及其他实体瘤模型的临床前研究摘要。载于：2026年美国癌症研究协会年会摘要集第一部分（常规摘要）；2026年4月17-22日；加州圣地亚哥。费城（PA）：AACR；Cancer Res 2026；86(7 Suppl):摘要号1720。