面向自主体外皮肤病发现的具有运行时门控级联层的成本感知多保真贝叶斯优化

自主虚拟筛选流程面临反复出现的失败模式：廉价预测器（Boltz-2 亲和力、ADMET、xTB 构象评分）积累成千上万的候选分数，但昂贵的验证层（长分子动力学、绝对结合自由能、湿实验室）推进不均，因为调度器无法同时考虑各层的成本、信息价值、门控策略和运行时可用性。我们描述了一种基于成本感知的多保真度贝叶斯优化（BO）调度器，运行于统一的证据总账（789 个化合物-靶点行，136 列）及一个包含七级的级联系统，范围覆盖从 Boltz-2 共折叠（每对约几分钟，GPU）通过 OpenFold3 + AQAffinity（每对约几分钟，GPU）到湿实验室 IC₅₀ / IVRT / IVPT（每样本约₩10万以上，合同研究组织）。采集得分结合了在缺失轴的期望改进与层特定的成本先验；科学门控（scientificgates.yaml）和策展人指令对安全性、新颖性或适用域标准不符的化合物否决推进。为防止调度器将任务推送到缺失运行时的层，我们增加了运行时探针，解析每层的可执行文件、模型检查点及依赖项后再评分；缺失运行时的层被标记为运行时阻塞而非门控阻塞，连续运行签名相同（≥3次）的停滞任务记录在每次运行的队列状态 JSON 中以供后续观察。我们报告调度器在当前皮肤病工作负载上的表现：752 个化合物-靶点对排队等待 OpenFold3 推进，最高采集得分为 0.937，分布在 8 个蛋白靶点（TYR、DCT、MMP1、TYRP1、LOX、CTGF、TGFB1、PTGS2）。运行时门控的区分证明是决定性的：当 AQAffinity 校准不完整时，有 124 个任务正确地处于 mmp1ᵦincₚendi状态，而非错误推进。我们讨论了该设计作为皮肤病体外计算管线的可复用基底，廉价层饱和与昂贵层吞吐量之间的差距，以及在层特定运行时演变时成本先验引导的局限性。关键词：多保真贝叶斯优化，成本感知采集，自主发现，证据总账，科学门控，运行时门控，皮肤病，OpenFold3，AQAffinity，Boltz-2 ---