三阴性乳腺癌对新辅助化疗耐药性由可逆的药物耐受状态介导

根除对新辅助化疗（NACT）耐药的三阴性乳腺癌（TNBC）是一个关键且未满足的临床需求。本研究利用未经治疗的TNBC患者来源的异种移植（PDX）模型以及接受NACT的TNBC患者的系列活检样本，阐明了新辅助环境下的化疗耐药机制。通过条形码介导的克隆追踪和PDX肿瘤的基因组测序发现，接受标准一线化疗药物阿霉素（Adriamycin）联合环磷酰胺（AC）治疗后残留的肿瘤维持了未治疗肿瘤的亚克隆结构，但其转录组、蛋白组及组织学特征明显不同于未治疗肿瘤。治疗停止后，残留肿瘤重新长成对AC敏感的肿瘤，其转录组、蛋白组及组织学特征与未治疗肿瘤相似。总体结果表明，肿瘤可通过一种不涉及克隆选择的可逆药物耐受状态实现对AC的耐药。来自接受NACT的TNBC患者的系列活检显示了类似的组织学变化及亚克隆结构的稳定性，证明AC治疗的PDX模型捕捉到了人类TNBC化疗耐药的分子特征。最后，使用目前正处于1期临床开发中的氧化磷酸化抑制剂对氧化磷酸化进行药理学抑制，延缓了残留肿瘤的再生长。因此，未经治疗的TNBC中，AC耐药可由非选择性机制介导，该机制赋予可逆的化疗耐受状态并存在可靶向的脆弱点。