علم النسخ المكاني للخلية المفردة يكشف المناطق التي تحكم الاستجابة لحجب PD-1/PD-L1 في سرطان الخلايا الحرشفية الجلدي

الخلفية: يؤدّي حجب PD-1/PD-L1 قبل الجراحة إلى فعالية قوية في سرطان الخلايا الحرشفية الجلدي المتقدم (cSCC)، ولكن العديد من المرضى لا يحققون استجابة باثولوجية كاملة أو كبيرة. الأسباب التي تجعل بعض المرضى يستجيبون والبعض الآخر لا تزال غير واضحة. الطرق: قمنا بتحليل عينات cSCC قبل العلاج، وبعد جرعة واحدة، وبعد 3-4 جرعات من حجب PD-1/PD-L1 لكشف آليات المقاومة والتنبؤ بالاستجابة العلاجية. شمل الدراسة 27 مريضاً من ثلاث مجموعات، بما في ذلك تجربتين من المرحلة الثانية. أنشأنا مصفوفات أنوية أنسجة بحجم 1.7 مم وقمنا بإجراء نسخ مكاني للخلية المفردة، شمل التحليل العنقودي المكاني، وإثراء مجموعات الجينات، وتحليل الترابط المكاني. النتائج: بعد تحليل جميع العينات، ظهرت ست مناطق مكانية مميزة، محملة بشكل مختلف في المستجيبين مقابل غير المستجيبين. كانت مناطق عرض المستضد العالية، ومناطق الخلايا البائية/البلازمية، ومناطق الكيراتينوسيت الالتهابية أكثر تواتراً في المستجيبين، في حين سادت مناطق الكيراتينوسيت التكاثرية، والمناطق الميالودية منخفضة عرض المستضد، ومناطق تحوّل الطّرابظ اللحائي الظهاري الغني بالخلايا الليفية في غير المستجيبين. بشكل ملحوظ، تفوقت دراسة المناطق المكانية على عينات ما قبل العلاج على حالة PD-L1 في التنبؤ بالاستجابة الباثولوجية. عرض كل نيشة وحدات تعبير جيني مشتركة فريدة، مما يشير إلى آليات مقاومة خاصة بالمنطقة. كشفت التحليلات الفردية للأورام عن استراتيجيات مختلفة للتهرب المناعي، تشمل خلل في عرض المستضد المحفز بالإنترفيرون، وبيئات ميلودية مثبطة مناعياً، وتحول طّرابظ لحائي ظهاري. الخلاصة: تُحدد منهجيتنا للنسخ المكاني للخلية المفردة ست مناطق مكانية تتنبأ باستجابة العلاج المناعي أفضل من حالة PD-L1 باستخدام أنوية أنسجة صغيرة الحجم 1.7 مم فقط وقد تساهم في تطوير مؤشرات حيوية. تؤكد نتائجنا أيضاً تغاير آليات المقاومة بين مرضى cSCC، مما يبرز الحاجة إلى استراتيجيات علاجية مخصصة.