La transcriptómica espacial unicelular descubre nichos que gobiernan la respuesta al bloqueo de PD-1/PD-L1 en carcinoma de células escamosas cutáneo

Antecedentes El bloqueo neoadyuvante de PD-1/PD-L1 muestra una eficacia robusta en carcinoma de células escamosas cutáneo (cSCC) avanzado, pero muchos pacientes no logran una respuesta patológica completa o mayor. Las razones por las que algunos pacientes responden mientras que otros no, son inciertas. Métodos Analizamos muestras de cSCC antes, después de 1 dosis y tras 3–4 dosis de bloqueo PD-1/PD-L1 para descubrir mecanismos de resistencia y predecir la respuesta terapéutica. En total, se estudiaron 27 pacientes de tres cohortes, incluyendo dos ensayos de fase II. Creamos microarreglos de núcleos tisulares de 1.7 mm y realizamos transcriptómica espacial unicelular, incluyendo agrupamiento espacial, enriquecimiento de grupos génicos y análisis de correlación espacial. Resultados Tras analizar todas las muestras, emergieron seis nichos espaciales distintos, cada uno enriquecido diferencialmente en respondedores versus no respondedores. Un nicho con alta presentación de antígeno, un nicho enriquecido en células B/plasmáticas y un nicho de queratinocitos inflamatorios fueron más frecuentes en respondedores, mientras que nichos de queratinocitos proliferativos, mieloides con baja presentación antigénica y nichos ricos en fibroblastos con transición epitelial-mesenquimal prevalecieron en no respondedores. Notablemente, el perfilado espacial de nichos en muestras pretratamiento superó el estado de PD-L1 en la predicción de la respuesta patológica. Cada nicho mostró módulos únicos de coexpresión génica, sugiriendo mecanismos de resistencia específicos de cada nicho. Análisis individuales de tumores revelaron variadas estrategias de evasión inmune, incluyendo presentación antigénica defectuosa inducida por interferón, ambientes mieloides inmunosupresores y transición epitelial-mesenquimal. Conclusiones Nuestro enfoque de transcriptómica espacial unicelular identifica seis nichos espaciales que predicen la respuesta a inmunoterapia mejor que el estado de PD-L1 usando solo núcleos tisulares de 1.7 mm y puede orientar el desarrollo de biomarcadores. Nuestros resultados subrayan además la heterogeneidad de los mecanismos de resistencia entre pacientes con cSCC, destacando la necesidad de estrategias terapéuticas personalizadas.