الأساس الجزيئي لمقاومة الأدوية ضد مثبطات البروتياز NS3/4A لفيروس التهاب الكبد الوبائي C

يُصيب فيروس التهاب الكبد الوبائي C (HCV) أكثر من 170 مليون شخص حول العالم، ويُعد السبب الرئيسي للأمراض المزمنة في الكبد، بما في ذلك التليف الكبدي، وفشل الكبد، وسرطان الكبد. تسبب العلاجات المضادة للفيروسات المتاحة آثارًا جانبية شديدة ولا تكون فعالة إلا لجزء من المرضى، بالرغم من أن نتائج العلاج قد تحسنت مؤخرًا بواسطة العلاج التجميعي الذي يشمل الآن بوسيبريفير وتيلابريفير، اللذين يثبطان بروتياز NS3/4A الفيروسي. بالرغم من الجهود المكثفة لتطوير مثبطات بروتياز أكثر قوة من الجيل التالي، إلا أن الفعالية طويلة الأمد لهذه الفئة من الأدوية تواجه تحديًا بسبب ظهور مقاومة سريعة. تُمنح الطفرات المفردة في مواقع البروتياز R155 وA156 وD168 مقاومة لمعظم المثبطات قيد التطوير السريري. لذا، يتطلب تطوير الجيل التالي من الأدوية التي تحتفظ بنشاطها ضد طيف أوسع من المتغيرات الفيروسية المقاومة فهماً شاملاً للأساس الجزيئي لمقاومة الأدوية. في هذه الدراسة، كشفت 16 بنية بلورية عالية الدقة لأربعة مثبطات نموذجية للبروتياز — تيلابريفير، دانوبريفير، فانيبريفير وMK-5172 — عندما تكون معقدة مع البروتياز البري النوع وثلاثة متغيرات مقاومة رئيسية R155K وA156T وD168A، عن أسس جزيئية فريدة لمقاومة كل دواء. تُظهر الأدوية حساسية مختلفة لهذه المتغيرات في الفحوصات الإنزيمية والمضادة للفيروسات. يتفاعل تيلابريفير، دانوبريفير وفانيبريفير مباشرة مع المواقع التي تمنح المقاومة عند حدوث الطفرات، بينما يتفاعل MK-5172 بطريقة فريدة مع الثلاثي التحفيزي. يفسر هذا النمط الجديد في ارتباط MK-5172 احتفاظه بالفعالية ضد متغيرين مقاومين متعدد الأدوية، R155K وD168A. تُحدد هذه النتائج الأساس الجزيئي لمقاومة مثبطات بروتياز HCV N3/4A وتوفر استراتيجيات محتملة لتصميم علاجات قوية ضد هذا الفيروس سريع التطور.