Die molekulare Grundlage der Arzneimittelresistenz gegen Hepatitis-C-Virus NS3/4A-Proteaseinhibitoren

Das Hepatitis-C-Virus (HCV) infiziert weltweit über 170 Millionen Menschen und ist die Hauptursache für chronische Lebererkrankungen, einschließlich Zirrhose, Leberversagen und Leberkrebs. Verfügbare antivirale Therapien verursachen schwere Nebenwirkungen und sind nur bei einem Teil der Patienten wirksam, obwohl die Behandlungsergebnisse kürzlich durch die Kombinationstherapie verbessert wurden, die nun Boceprevir und Telaprevir umfasst, welche die virale NS3/4A-Protease hemmen. Trotz umfangreicher Bemühungen zur Entwicklung potenterer Proteaseinhibitoren der nächsten Generation wird die langfristige Wirksamkeit dieser Arzneimittelklasse jedoch durch das schnelle Auftreten von Resistenzen infrage gestellt. Mutationen einzelner Stellen an den Proteaseresten R155, A156 und D168 verleihen Resistenz gegen nahezu alle klinisch entwickelten Inhibitoren. Daher erfordert die Entwicklung der nächsten Generation von Arzneimitteln, die gegen ein breiteres Spektrum resistenter Virusstämme aktiv bleiben, ein umfassendes Verständnis der molekularen Grundlagen der Arzneimittelresistenz. In dieser Studie zeigen 16 hochauflösende Kristallstrukturen von vier repräsentativen Proteaseinhibitoren – Telaprevir, Danoprevir, Vaniprevir und MK-5172 – in Komplex mit der Wildtyp-Protease und drei wichtigen resistenten Varianten R155K, A156T und D168A einzigartige molekulare Grundlagen der Resistenz gegenüber jedem Wirkstoff. Die Medikamente zeigen unterschiedliche Empfindlichkeiten gegenüber diesen Proteasevarianten in enzymatischen und antiviralen Tests. Telaprevir, Danoprevir und Vaniprevir interagieren direkt mit Stellen, die bei Mutation Resistenz verleihen, während MK-5172 in einer einzigartigen Konformation mit der katalytischen Triade interagiert. Dieser neuartige Bindungsmodus von MK-5172 erklärt seine erhaltene Potenz gegen zwei multi-resistente Varianten, R155K und D168A. Diese Ergebnisse definieren die molekulare Basis der Resistenz von HCV NS3/4A-Proteaseinhibitoren und bieten potenzielle Strategien zur Entwicklung robuster Therapien gegen dieses sich schnell entwickelnde Virus.