ملخص LB138: الإشارات القائمة على خلايا القاتل الطبيعي في EGFR المستهدفة بواسطة KIR-CAR T تتغلب على عيوب الوظائف في CAR T القائمة على CD3 لإزالة الأورام الدبقية المقاومة في الجسم الحي

ملخص الأورام الدبقية (GBM) هو أكثر أنواع سرطان الدماغ الأولية شيوعًا لدى البالغين، مع توقع بقاء يتراوح بين 15-18 شهرًا رغم العلاج القياسي من استئصال وجراحة كيميائية وعلاج إشعاعي. أظهرت التجارب السريرية الحديثة التي تحقق في خلايا T المهندسة ذات المستقبلات المتماثلة (CAR) الذاتية المستهدفة لمتغيرات مستقبل عامل النمو البشروي (EGFR) في GBM عبر قطع متغيرة متسلسلة مفردة (scFv) مركبة مع تحفيز 41BB والتنشيط CD3ζ أدلة مبكرة واعدة على تقليل الأورام في الأشعة خلال أيام من علاج CAR T. ولسوء الحظ، كانت هذه الوظيفة المضادة للأورام قصيرة الأمد، مع نمو الأورام مجددًا في غضون أيام إلى أسابيع، ما يُعزى ربما إلى فقدان سريع لوظيفة الخلايا T بسبب الإجهاد أو فقدان المستضد المستهدف. في محاولة لتجاوز إرهاق إشارة CAR القائمة على CD3 وإطالة مدة وظيفة CAR T المضادة للأورام، تم استبدال CAR المفرد المتسلسل القائم على CD3ζ بنظام إشارة مقسمة أكثر فسيولوجية مستمد من خلايا القاتل الطبيعي (NK) باستخدام مستقبلات كيميائية تشبه الجلوبيولين المناعي القاتلة (KIR) وبروتين تنشيط DNAX وزن 12 كيلو دالتون (DAP12) للسماح بدورة تنشيط/راحة خلوية أكثر طبيعية عند ارتباط وتفكك الخلية المستهدفة. تم استبدال CAR الجيل الثاني المستهدف لـ EGFR/EGFRvIII المفرد المتسلسل 41BB-CD3ζ بإشارات CAR متعددة السلاسل KIR/DAP12، وتمت مقارنة خلايا CAR وKIR T في المختبر من حيث خصوصية التعرف، الوظيفة السامة للخلايا، إفراز السيتوكينات، ونمط تمايز خلايا T. تم تقييم الفعالية في الجسم الحي في نماذج زرع أورام GBM مقاومة لـ CAR ومثبطة مناعياً باستخدام فئران NOD/SCID/gamma-chain-/- (NSG)، حيث تم تقييم حجم الورم بتصوير حي وقياسات بالفرجار والبقاء حسب منحنى كابلان–ماير. بعد التحوير بالفيروس المعوي والتوسع خارج الجسم الحي، أظهرت خلايا KIR-CAR T نمطًا شبيهًا بالخلايا الساذجة مع تقليل خلايا الذاكرة الفعالة مقارنة بـ CAR T القائمة على CD3. في المختبر، قدم كل من صياغات CAR وKIR إشارات خاصة مماثلة، سُمية خلوية، تنشيط خلايا T وإفراز سيتوكينات. على النقيض، في الجسم الحي تفوقت خلايا KIR-CAR T مرارًا وتكرارًا على CARs 41BB-CD3ζ، مع أفضل علاج مقدم عبر scFv يستهدف متغيرات أورام EGFR متعددة، مما أظهر تراجعًا فائقًا للأورام، بما في ذلك استجابات كاملة مضادة للأورام وزيادة في البقاء. مع نفس خصوصية الاستهداف، مشابهة إنتاج السيتوكينات في المختبر، وتأثير وظيفي مضاد للأورام وزيادة ملحوظة في البقاء في الجسم الحي، يمتلك EGFR-KIR-CAR القدرة على الترجمة السريعة إلى العيادات لتجاوز محدوديات CAR T المفرد المتسلسل القائم على CD3 في علاج مرضى GBM. بتمويل من منحة NIH DP2CA174502 (LAJ). صيغة الاقتباس: Jun Xu, Radhika Thokala, Yibo Yin, Chong Xu, Alina C. Boesteanu, Alexandria P. Cogdill, Zev A. Binder, Logan Zhang, Jiasi Vicky Zhang, Enxiu Wang, Carl H. June, Donald M. O'Rourke, Michael C. Milone, Laura A. Johnson. الإشارات القائمة على خلايا القاتل الطبيعي في EGFR المستهدفة بواسطة KIR-CAR T تتغلب على عيوب الوظائف في CAR T القائمة على CD3 لإزالة الأورام الدبقية المقاومة في الجسم الحي ملخص. في: وقائع الاجتماع السنوي للرابطة الأمريكية لأبحاث السرطان 2026؛ الجزء 2 (ملخصات كاسرة جديدة، تجارب سريرية، وملخصات مدعوة)؛ 17-22 أبريل 2026؛ سان دييغو، كاليفورنيا. فيلادلفيا (PA): AACR؛ Cancer Res 2026; 86 (8Suppl): ملخص رقم LB138.