Einzelzell-Räumliche Transkriptomik deckt Nischen auf, die die Reaktion auf PD-1/PD-L1-Blockade bei kutanem Plattenepithelkarzinom steuern

Hintergrund Die neoadjuvante PD-1/PD-L1-Blockade zeigt bei fortgeschrittenem kutanem Plattenepithelkarzinom (cSCC) eine robuste Wirksamkeit, jedoch erzielen viele Patienten keine vollständige oder major pathologische Antwort. Die Gründe dafür, warum einige Patienten ansprechen und andere nicht, sind unklar. Methoden Wir haben cSCC-Proben vor, nach 1 Dosis und nach 3–4 Dosen PD-1/PD-L1-Blockade analysiert, um Resistenzmechanismen aufzudecken und den therapeutischen Ansprecheffekt vorherzusagen. Insgesamt wurden 27 Patienten aus drei Kohorten, darunter zwei Phase-II-Studien, untersucht. Wir erstellten 1,7 mm Gewebe-Kern-Mikroarrays und führten Einzelzell-räumliche Transkriptomik durch, einschließlich räumlicher Clusterbildung, Gen-Satz-Anreicherung und räumlicher Korrelationsanalysen. Ergebnisse Nach der Analyse aller Proben zeigten sich sechs verschiedene räumliche Nischen, die bei Respondern gegenüber Nicht-Respondern unterschiedlich angereichert waren. Eine Nische mit hoher Antigenpräsentation, eine B-/Plasmazell-angereicherte Nische und eine entzündliche Keratinozyten-Nische waren bei Respondern häufiger, während proliferative Keratinozyten-, myeloide Nischen mit niedriger Antigenpräsentation und fibroblastreiche epithelial-mesenchymale Übergangsnischen bei Nicht-Respondern vorherrschten. Bemerkenswerterweise übertraf das räumliche Nischen-Profiling in Vorbehandlungsproben den PD-L1-Status bei der Vorhersage pathologischer Ansprechen. Jede Nische zeigte einzigartige Gen-Koexpressionsmodule, was auf nischenspezifische Resistenzmechanismen hindeutet. Einzelne Tumoranalyse zeigte vielfältige Immunfluchtstrategien, einschließlich defekter interferoninduzierter Antigenpräsentation, immunsuppressiver myeloider Umgebungen und epithelial-mesenchymalem Übergang. Schlussfolgerungen Unser Ansatz der Einzelzell-räumlichen Transkriptomik identifiziert sechs räumliche Nischen, die das Ansprechen auf Immuntherapie besser vorhersagen als der PD-L1-Status unter Verwendung von nur 1,7 mm Gewebekernen und die Entwicklung von Biomarkern informieren können. Unsere Ergebnisse unterstreichen zudem die Heterogenität der Resistenzmechanismen bei cSCC-Patienten und heben die Notwendigkeit maßgeschneiderter therapeutischer Strategien hervor.