Datos sobre contexto, calidad y complejidad: examinando detalladamente la carga mutacional tumoral en cánceres tratados con inmunoterapia

Resumen La carga mutacional tumoral (TMB) se considera una característica prototípica de extrañeza tumoral y ha sido establecida como un biomarcador aprobado por la FDA independiente del tipo tumoral, con un umbral de 10 mut/Mb para inhibidores del punto de control inmunitario (ICI). A pesar de su utilidad clínica como diagnóstico complementario para ICI en diversos cánceres, una TMB alta no predice consistentemente la respuesta debido a limitaciones técnicas y biológicas. La heterogeneidad y pureza tumoral, la obtención de muestras sanguíneas versus tisulares, la variación en la secuenciación de próxima generación y la evaluación algorítmica reducen el valor predictivo de la TMB. Además de la estandarización técnica y superar la consideración de la TMB como un valor numérico o binarizado, es crucial considerar la biología subyacente y la contribución diferencial de subconjuntos de mutaciones a la extrañeza tumoral e inmunogenicidad. La importancia de considerar mutaciones dentro de la TMB total que probablemente no sean inmunoeditadas junto con la densidad de neoantígenos asociados a mutaciones de "calidad" inmunogénica introduce el concepto de calibración biológica de la TMB, que puede mejorar su utilidad clínica. Procesos mutagénicos como la inestabilidad microsatélite, la ultra-mutación y patrones de co-mutación dependientes de la línea celular tumoral también representan modificadores biológicos que permiten la interpretación de la TMB global en diferentes contextos. En esta perspectiva, analizamos la TMB a nivel biológico y técnico, seguido de una evaluación crítica del papel predictivo de la TMB para capturar la respuesta a ICI en ensayos clínicos en humanos con cáncer. La estandarización de metodologías técnicas, junto con la interpretación de la TMB basada en el paisaje genómico tumoral, representan pasos clave para maximizar el valor predictivo de la TMB para la inmunoterapia contra el cáncer.