La lesión nerviosa inducida por el cáncer promueve la resistencia a la terapia anti-PD-1

La invasión perineural (PNI) es un factor bien establecido de mal pronóstico en múltiples tipos de cáncer1, aunque su mecanismo sigue sin estar claro. Aquí proporcionamos perspectivas clínicas y mecanísticas sobre el papel de la PNI y la lesión nerviosa inducida por el cáncer (CINI) en la resistencia a la terapia anti-PD-1. Nuestro estudio demuestra que la PNI y la CINI de los nervios asociados al tumor están asociadas con una mala respuesta a la terapia anti-PD-1 en pacientes con carcinoma de células escamosas cutáneo, melanoma y cáncer gástrico. Los análisis mediante microscopía electrónica y conducción eléctrica revelan que las células cancerosas degradan las vainas de mielina de las fibras nerviosas. Las neuronas lesionadas responden iniciando autónomamente una inflamación mediada por IL-6 e interferón tipo I para promover la reparación y regeneración nerviosa. A medida que el tumor crece, la carga de CINI aumenta y la inflamación asociada se vuelve crónica, sesgando el tono inmunitario general dentro del microambiente tumoral hacia un estado supresor y exhaustivo. La resistencia a anti-PD-1 inducida por CINI puede revertirse al dirigirse a múltiples etapas del proceso de señalización de CINI: denervando el tumor, mediante el knockout condicional del factor de transcripción que media la señal de lesión en neuronas (Atf3), knockout de la señalización del receptor de interferón-α (Ifnar1-/-) o combinando anti-PD-1 con bloqueo del receptor de IL-6. Nuestros hallazgos demuestran los roles inmunorreguladores directos de CINI y su potencial terapéutico.