Datos de la combinación del inhibidor cooperativo de PRMT5 con MTA BMS-986504 y los inhibidores de KRAS como estrategia de tratamiento eficaz para el cáncer de páncreas mutante en KRAS con deleción de MTAP

Resumen La proteína arginina metiltransferasa 5 (PRMT5) es un objetivo sintético letal en cánceres con deleción de MTAP (MTAP-del). El inhibidor cooperativo de PRMT5 con MTA BMS-986504 mostró actividad antitumoral potente y selectiva en modelos preclínicos MTAP-del y demostró actividad en pacientes MTAP-del sin la toxicidad asociada a inhibidores previos de PRMT5. En este estudio, nos centramos en el adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC), alrededor del 22% del cual es MTAP-del, y demostramos que BMS-986504 suprimió la función de PRMT5 y el crecimiento celular en células y modelos xenoinjertos MTAP-del. Los cribados de pérdida de función mediante CRISPR/Cas9 implicaron la co-objetivación de KRAS como estrategia combinada. La inhibición concurrente de PRMT5 y KRASG12C/D potenció y prolongó la supresión del crecimiento del PDAC. El análisis de secuenciación de ARN reveló que la inhibición de PRMT5 alteró el empalme de ARN de genes esenciales para el crecimiento del PDAC. Aunque PRMT5 y KRAS regulaban transcriptomas distintos, convergieron en vías que controlan el crecimiento celular canceroso y la expresión de genes esenciales para el PDAC. Estos hallazgos proporcionan razonamiento para la inhibición combinada de PRMT5 y KRAS en PDAC mutante de KRAS y con deleción de MTAP. Significación: la deleción de MTAP y la activación mutacional de KRAS crean vulnerabilidades terapéuticas para los inhibidores cooperativos de PRMT5 con MTA y selectivos para KRAS mutante, respectivamente, proporcionando la base para su terapia combinada en cáncer de páncreas mutante en KRAS con deleción de MTAP. Véase el artículo relacionado por Knoll et al., p. 3518.