Apuntando a los puntos de control inmunitarios duales PD‐L1 y HLA‐G mediante un engajador trispecífico de células T para tratar el cáncer de pulmón heterogéneo

Resumen La inmunoterapia dirigida a puntos de control inmunitarios (ICP), como el ligando 1 de muerte programada (PD‐L1), se utiliza como opción de tratamiento para el cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC) avanzado o metastásico. Sin embargo, la tasa global de respuesta al tratamiento con anti‐PD‐L1 es limitada debido a la heterogeneidad antigénica y al microambiente tumoral inmunosupresor. El antígeno leucocitario humano‐G (HLA‐G), un ICP así como un antígeno tumoral neoexpresado, se ha demostrado previamente como un objetivo beneficioso en combinación con anti‐PD‐L1. En este estudio, se desarrolla un engajador trispecífico de células T basado en nanocuerpos (Nb‐TriTE), capaz de unirse simultáneamente a células T, macrófagos y células cancerosas, mientras redirige las células T hacia células tumorales que expresan PD‐L1 y/o HLA‐G. Nb‐TriTE muestra efectos antitumorales de amplio espectro in vitro al aumentar la citotoxicidad mediada por células mononucleares de sangre periférica humana (PBMCs). En un modelo murino humanizado inmunodeficiente de NSCLC, Nb‐TriTE exhibe una potencia anticancerígena superior en comparación con anticuerpos monoclonales y engajadores bispecíficos de células T. Nb‐TriTE, en dosis con actividad farmacológica, no induce una mayor secreción de citocinas circulantes de PBMCs. Nb‐TriTE prolonga eficazmente la supervivencia de los ratones sin eventos adversos evidentes. En conclusión, este estudio introduce un enfoque terapéutico innovador para abordar los desafíos de la inmunoterapia y el microambiente tumoral en NSCLC mediante la utilización del Nb‐TriTE que apunta a dos ICPs.