Relación Estructura-Actividad de Conjugados Anticuerpo-Oligonucleótido: Evaluación de Estrategias de Bioconjugación para Conjugados Anticuerpo-Oligómero Morfolino-Fosforodiamidato para el Desarrollo de Medicamentos

Los conjugados anticuerpo-oligonucleótido (AOCs) son tratamientos prometedores para la distrofia muscular de Duchenne (DMD). Funcionan mediante la inducción de omisión de exones y la restauración de la proteína distrofina en los músculos esquelético y cardíaco. Las relaciones estructura-actividad (SARs) de los AOCs que comprenden anticuerpos-oligómeros morfolino-fosforodiamidato (PMOs) dependen de varios aspectos de sus partes componentes. Evaluamos la SAR de los conjugados del anticuerpo antimouse receptor de transferrina 1 (αmTfR1)–PMO: enlazadores degradables y no degradables, ubicación del enlace en el PMO y el impacto de las proporciones droga-anticuerpo (DARs) en la farmacocinética plasmática (PK), la entrega del oligonucleótido a tejidos y la omisión de exones. Los AOCs que contienen un enlazador estable con un DAR de 9.7 fueron los vehículos de entrega de PMO más efectivos en estudios preclínicos. Demostramos que los conjugados αmTfR1-PMO inducen la restauración de la proteína distrofina en los músculos esquelético y cardíaco de ratones mdx. Nuestros resultados muestran que los conjugados αmTfR1-PMO son un enfoque potencialmente efectivo para el tratamiento de la DMD.