Inhibición combinada de JAK e inmunoterapia PD-1 para pacientes con cáncer de pulmón no microcítico

La inflamación persistente causada por citocinas como el interferón tipo uno (IFN-I) puede inducir inmunosupresión. Demostramos que la administración del inhibidor de Janus quinasa 1 (JAK1) itacitinib tras la inmunoterapia anti-PD-1 (proteína 1 de muerte celular programada) mejora la función inmunitaria y las respuestas antitumorales en ratones y produce altas tasas de respuesta (67%) en un ensayo clínico de fase 2 para cáncer de pulmón no microcítico metastásico. Los pacientes que no respondieron a la inmunoterapia anti-PD-1 inicial pero respondieron tras la adición de itacitinib presentaban múltiples características de pobre función inmune ante anti-PD-1 solo, que mejoraron tras la inhibición de JAK. Itacitinib promovió la plasticidad de células T CD8 y las respuestas terapéuticas de clonas de células T agotadas y de memoria efectora. Los pacientes con inflamación persistente refractaria a itacitinib mostraron una diferenciación terminal progresiva de células T CD8 y enfermedad progresiva. Por lo tanto, la inhibición de JAK podría mejorar la eficacia de la inmunoterapia anti-PD-1 al modificar las dinámicas de diferenciación de células T.