Las intervenciones dietéticas apuntan selectivamente al metabolismo desregulado y revelan vulnerabilidades metabólicas en modelos preclínicos de carcinoma de células renales avanzado.

e16545 Antecedentes: Las toxicidades a largo plazo y la resistencia adquirida a las terapias dirigidas representan un desafío clínico crítico para el tratamiento del carcinoma de células renales (CCR) avanzado de células claras y no claras, lo que resalta la necesidad de estrategias terapéuticas novedosas. Datos metabolómicos a gran escala han asociado alteraciones metabólicas con la patogénesis y progresión del CCR. Dado que se ha informado que la dieta altera la disponibilidad de metabolitos circulantes para los tumores, las intervenciones dietéticas representan una estrategia innovadora para orientar selectivamente tumores con desregulación metabólica. Desafortunadamente, la plasticidad celular tumoral, la heterogeneidad intratumoral y la falta de comprensión sobre las vulnerabilidades metabólicas en los tumores son un obstáculo crítico para el uso de restricciones dietéticas en pacientes. Por lo tanto, los objetivos generales del presente estudio fueron entender mejor la utilización de nutrientes y la disfunción metabólica en CCR para proporcionar una base biológica que justifique la incorporación de intervenciones dietéticas con la atención oncológica estándar. Métodos: Utilizando Seahorse, inmunohistoquímica, inmunofluorescencia, metabolómica y transcriptómica en líneas celulares derivadas de pacientes y modelos de xenoinjertos murinos, investigamos el impacto de la restricción proteica y el ayuno intermitente día por medio sobre la dinámica energética en modelos preclínicos de CCR de células claras y de translocación. Resultados: Curiosamente, independientemente del fenotipo metabólico inherente, el ayuno intermitente día por medio fue más efectivo que la restricción proteica para reducir el crecimiento tumoral in vivo. Análisis multi-ómicos integrados de estos tumores revelaron un aumento del metabolismo de ácidos biliares con el ayuno intermitente, indicando un posible rol supresor tumoral para estos metabolitos. Sorprendentemente, el ayuno intermitente indujo una fuerte reducción de aminoácidos circulantes que no se observó con la restricción proteica. De modo similar, la restricción proteica redujo significativamente los niveles séricos de triglicéridos, lo que no se observó en el grupo de ayuno intermitente en la misma medida. Además, el análisis de animales no portadores de tumor reveló firmas metabólicas distintas para cada restricción dietética que pueden detectarse fácilmente en sangre como marcador del estado metabólico del huésped durante el tratamiento. Estudios combinados en curso con restricción proteica o calórica y terapias dirigidas, como los inhibidores de tirosina-quinasa estándar, sugieren el beneficio del uso de intervenciones dietéticas como terapia adyuvante en CCR. Conclusiones: En conjunto, estos estudios revelan que intervenciones dietéticas selectivas alteran el panorama metabólico del CCR y exponen vulnerabilidades que pueden explotarse aún más con terapias dirigidas.