Las variantes histológicas en el cáncer de vejiga poseen características moleculares agresivas que incluyen la expresión de TM4SF1 y un estado celular CA125+

RESUMEN Las subtipos de variante histológica (HV) del cáncer de vejiga son tumores clínicamente agresivos que muestran mayor resistencia a la terapia estándar en comparación con el carcinoma urotelial (UC) convencional. Se conoce poco sobre los programas de transcripción que explican las diferencias morfológicas y biológicas en los tumores HV. Para investigar la biología tumoral de los cánceres de vejiga HV, generamos un atlas de secuenciación de ARN unicelular (scRNA-seq) de nueve tumores HV y tres tumores UC. Nuestros análisis revelaron un estado celular tumoral específico de las HV caracterizado por la expresión de MUC16 (CA125), KRT24 y WISP2. Este estado celular CA125+ presenta características transcripcionales de transición epitelial-mesenquimal, está enriquecido en metástasis, se predice que es altamente resistente a la quimioterapia y se asocia con una supervivencia pobre, lo que sugiere que este estado celular desempeña un papel importante en la biología agresiva de los tumores HV. Nuestros análisis también brindan evidencia novedosa de “mimetismo” transcripcional entre las HV y tipos celulares no uroteliales histológicamente similares. Finalmente, identificamos una mayor expresión de TM4SF1, una proteína de superficie celular asociada con la metástasis cancerosa, en las células tumorales HV en comparación con las células tumorales UC. Además, las células CAR T diseñadas contra la proteína TM4SF1 demostraron actividad in vitro e in vivo contra líneas celulares de cáncer de vejiga de manera dependiente de la expresión de TM4SF1, destacando su potencial como objetivo terapéutico en el cáncer de vejiga. Resumen en una frase: la secuenciación de ARN unicelular de cánceres primarios de vejiga identificó un estado celular CA125+ específico de variantes histológicas asociado con características biológicas agresivas y TM4SF1 como un nuevo objetivo terapéutico para subtipos de variante histológica del cáncer de vejiga que puede ser atacado por células CAR T anti-TM4SF1.