Patrones moleculares de resistencia al bloqueo de puntos de control inmunitarios en melanoma

El bloqueo de puntos de control inmunitarios (ICB) ha mejorado el pronóstico de pacientes con melanoma metastásico, pero no todos se benefician del tratamiento. Varias características intrínsecas inmunológicas y tumorales se asocian con la respuesta clínica al inicio. Sin embargo, es necesario comprender mejor los cambios moleculares que ocurren durante el desarrollo de la resistencia a ICB. Aquí, recolectamos biopsias de una cohorte de 44 pacientes con melanoma tras la progresión con monoterapia anti-CTLA4 o anti-PD1. Se observan alteraciones genéticas en las vías de presentación de antígenos y señalización de interferón gamma en aproximadamente el 25% de los casos resistentes a ICB. Las lesiones resistentes a anti-CTLA4 mantienen una respuesta inmune sostenida, incluyendo características inmunorreguladoras, según análisis multiplex espaciales y de clonabilidad del receptor de células T (TCR). Una lesión resistente a anti-PD1 alberga un nicho de células inmunes distinto, sin embargo, los tumores resistentes a anti-PD1 son generalmente pobres en células inmunes con clones de TCR no expandidos. Estos microambientes pobres en inmunidad se asocian con células de melanoma que presentan un fenotipo dediferenciado y carecen de expresión de moléculas MHC-I. Además, los tumores resistentes a anti-PD1 tienen fracciones reducidas de células PD1+ CD8+ T en comparación con metástasis naïve a ICB. En conjunto, estos datos muestran la complejidad de la resistencia a ICB y resaltan diferencias entre la resistencia a anti-CTLA4 y anti-PD1 que pueden explicar resultados clínicos diferenciales según la secuencia y combinación de terapias.