Resumen 1220: Escaneo mutacional profundo de EGFR revela posibles sensibilidades específicas de dominio a TKI en cáncer de pulmón y glioblastoma

Resumen El receptor del factor de crecimiento epidérmico, EGFR, se activa frecuentemente en cáncer de pulmón y glioblastoma mediante alteraciones genómicas que incluyen mutaciones de cambio de sentido. Los diferentes espectros de mutación en estas enfermedades se reflejan en respuestas divergentes a la inhibición de EGFR: beneficio significativo para pacientes con cáncer de pulmón, pero limitado en glioblastoma. Aquí, informamos un análisis mutacional integral de la función de EGFR. Realizamos mutagénesis por saturación de EGFR y evaluamos la función de aproximadamente 22,500 variantes en una línea celular humana dependiente de EGFR de cáncer de pulmón. Este enfoque reveló un enriquecimiento de variantes insensibles a erlotinib de significado conocido y desconocido en los dominios de dimerización, transmembrana y quinasa. Múltiples variantes del dominio extracelular de EGFR, sin terapias dirigidas aprobadas, fueron sensibles a dacomitinib. Sorprendentemente, al menos dos pacientes con glioblastoma con mutaciones G598V en el dominio de dimerización mostraron respuestas al tratamiento con dacomitinib junto con resistencia fuera del blanco en un caso posterior. En resumen, esta pantalla integral revela nuevas variantes funcionales de EGFR y sugiere una investigación clínica más amplia de la inhibición de EGFR para cánceres que presentan mutaciones en el dominio extracelular. Formato de cita: Tikvah Hayes, Elisa Aquilanti, Erica Kim, Nicole Persky, Lisa Brenan, Amy Goodale, Ted Sharpe, Doug Alan, Robert Shue, Lior Golomb, Brianna Silverman, Yvonne Li, Lindsay Westlake, Federica Piccioni, Andrew Cherniack, Xiaoping Yang Yang, David Root, J. Kevin Hicks, Andrew Chi, Jorg Dietrich, Daniel Cahill, Cory Johannessen, Tracy Batchelor, Matthew Meyerson. Deep mutational scanning of EGFR reveals potential domain-specific TKI sensitivities in lung cancer and glioblastoma abstract. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2024; Part 1 (Regular Abstracts) ; 2024 Apr 5-10; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2024;84 (6Suppl): Abstract nr 1220.