Resumen 6597: La agonización de CD40 induce el rechazo mediado por células T CD4 de tumores pancreáticos deficientes en complejo mayor de histocompatibilidad clase I

Resumen Las células T citotóxicas CD8 son los mediadores canónicos de la eliminación tumoral por el sistema inmunológico adaptativo. Como tal, las inmunoterapias actuales, incluido el bloqueo de puntos de control inmunitarios (ICB), se dirigen a células T CD8 agotadas con la esperanza de reactivar estas células para impulsar la eliminación tumoral. Sin embargo, muchos tumores, incluido el adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC), pueden evadir la detección por células T CD8 mediante la regulación a la baja de la molécula de presentación de antígeno, complejo mayor de histocompatibilidad I (MHC I), ya sea como resistencia primaria o adquirida a la inmunoterapia. Hemos reportado previamente que el anticuerpo agonista de CD40 (αCD40), que promueve la maduración y autorización de células dendríticas para favorecer el priming de células T, sinergiza con ICB para inducir el rechazo tumoral dependiente tanto de células T CD4 como CD8 en modelos murinos de PDAC. Dado los mecanismos potenciales de resistencia a la inmunidad de células T CD8, planteamos la hipótesis de que la investigación de los mecanismos subyacentes al rechazo inducido por αCD40 mediado por células T CD4 en PDAC revelará blancos para mejorar las inmunoterapias dirigidas a células T CD4. Aquí mostramos que la implantación de una línea celular PDAC deficiente en MHC I derivada del modelo murino genéticamente modificado KrasG12DTrp53R172HPdx1-Cre (KPC) resulta en un establecimiento y progresión tumoral normales. Tras el tratamiento combinado con αCD40 e ICB, el crecimiento tumoral disminuyó significativamente en una manera dependiente de células T CD4, pero no CD8. Usando ratones knockout genéticos, determinamos que la regresión tumoral fue independiente de la perforina e identificamos la expresión de IFNγ por el huésped como requisito para la eficacia terapéutica. Para identificar el subconjunto celular que media el rechazo tumoral por células T CD4, evaluamos las células positivas para complejo mayor de histocompatibilidad II (MHC II) en el microambiente tumoral (TME), que poseen la capacidad de sinapsis directa con células T CD4 para impulsar programas antitumorigénicos. Determinamos que los macrófagos y células mieloides eran prescindibles para la eficacia del tratamiento, sin embargo las células no inmunes en el TME también pueden interactuar con células T CD4 mediante la expresión de MHC II. La investigación de células del estroma revela un aumento en la proporción de subconjuntos MHC II+ tras el tratamiento combinado αCD40/ICB, con una disminución concomitante en la proporción de células tumorales MHC II+. Estos datos apoyan la noción de que el control tumoral por células T CD4 puede estar mediado tanto por mecanismos directos como indirectos de eliminación tumoral. Los hallazgos de este trabajo elucidarán mecanismos no canónicos del rechazo tumoral mediado por células T CD4 y podrán aprovecharse para descubrir nuevos blancos traslacionales para la inmunoterapia. Formato de cita: Margaret E. Haerr, Samuel I. Kim, Charu Arora, Kyle P. Gribbin, Robert H. Vonderheide, Katelyn T. Byrne. CD40 agonism induces CD4 T cell mediated rejection of major histocompatibility complex class I deficient pancreatic tumors abstract. En: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2024; Part 1 (Regular Abstracts); 2024 Abr 5-10; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2024;84 (6Suppl): Resumen nr 6597.