Determinación de los Mecanismos Subyacentes de la Progresión y Recurrencia del Glioma

INTRODUCCIÓN: Los gliomas son el tumor cerebral maligno más común. A pesar de la terapia estándar, estos tumores inevitablemente recurren. Los tumores recurrentes a menudo son resistentes al tratamiento y están asociados con un pronóstico desfavorable, por lo que existe una necesidad urgente de tratamientos novedosos. MÉTODOS: Se analizaron el metiloma epigenómico a nivel global, el transcriptoma y el proteoma en un total de 271 muestras de 176 pacientes con gliomas, incluyendo 166 tumores primarios (pretratamiento) y 105 tumores recurrentes (postratamiento). Se incluyó una cohorte única de 81 pacientes con muestras tumorales pareadas recopiladas tanto antes como después del tratamiento. RESULTADOS: La epigenómica explicó la mayor parte de la varianza observada entre muestras y estuvo impulsada por el estado de IDH. Los análisis pareados identificaron estabilidad epigenética en tumores IDH tipo salvaje en la recurrencia, en comparación con una pérdida de metilación en la recurrencia en tumores con mutación en IDH. La pérdida de metilación en gliomas con mutación en IDH en la recurrencia fue impulsada por astrocitomas en proceso de transformación maligna. Los análisis integrados y multiplataforma de muestras pareadas que sufrían transformación maligna identificaron marcadores genéticos y vías de transformación novedosas. Finalmente, se descubrió un subgrupo novedoso de GBM IDH tipo salvaje con mejor supervivencia y una firma proteómica distinta. Los análisis multiplataforma caracterizaron a este subgrupo novedoso como exhibiendo hipermetilación, aumento en la reparación de desajustes del ADN y regulación del ciclo celular, y un microambiente tumoral alterado. CONCLUSIONES: En conclusión, este estudio identifica factores moleculares susceptibles de ser blanco terapéutico que promueven la transformación maligna en gliomas con mutación IDH y clasifica un subgrupo novedoso de GBM IDH tipo salvaje con mejor pronóstico.