La búsqueda de biomarcadores de inhibidores de CDK4/6 se ha visto obstaculizada por ensayos de proliferación inapropiados

Los inhibidores de CDK4/6 son efectivos para tratar el cáncer de mama avanzado HR+ /HER2-, sin embargo, se necesitan urgentemente biomarcadores que puedan predecir la respuesta. Aquí demostramos que las búsquedas a gran escala previas diseñadas para identificar qué tipos de tumores o genotipos son más sensibles a los inhibidores de CDK4/6 han representado erróneamente las líneas celulares sensibles debido a la dependencia de ensayos metabólicos de proliferación. Las células inhibidas por CDK4/6 se detienen en G1 pero continúan creciendo en tamaño, produciendo más mitocondrias. Mostramos que este crecimiento oculta la detención cuando se utilizan ensayos de proliferación basados en ATP, pero no si se usan ensayos basados en el ADN. Además, las líneas de linfoma, previamente identificadas como las más sensibles, simplemente parecen responder mejor utilizando ensayos basados en ATP porque no se sobrecrecen durante la detención en G1. De manera similar, el inhibidor de CDK4/6 abemaciclib parece inhibir mejor la proliferación que palbociclib porque también restringe el sobrecrecimiento celular mediante efectos fuera del blanco. El análisis DepMap de datos de cribado utilizando tipos de ensayo fiables demuestra que los tipos celulares sensibles a palbociclib también son sensibles a la eliminación o reducción de Cyclin D1, CDK4 y CDK6, mientras que las líneas resistentes a palbociclib son sensibles a la eliminación o reducción de Cyclin E1, CDK2 y SKP2. Los posibles biomarcadores de células sensibles a palbociclib son la expresión aumentada de CCND1 y RB1, y la expresión reducida de CCNE1 y CDKN2A. La investigación en DepMap con datos similares de ensayos metabólicos no logra revelar estas asociaciones. En conjunto, esto demuestra por qué los inhibidores de CDK4/6, y cualquier otro fármaco anticancerígeno que detenga el ciclo celular pero permita el crecimiento celular continuo, deben ser reexaminados contra una amplia gama de tipos celulares usando un ensayo de proliferación adecuado. Esto ayudaría a informar mejor los ensayos clínicos e identificar los biomarcadores de respuesta tan necesitados.