La obesidad modifica la plasticidad del destino celular de los progenitores de adipocitos que expresan Pdgfrα para promover un microambiente mamario aberrante

Resumen El exceso de ganancia de grasa que culmina en obesidad es una pandemia global en aumento asociada con una miríada de enfermedades, incluido un mayor riesgo de desarrollar múltiples tipos de cáncer, como el cáncer de mama. La base biológica subyacente al cáncer de mama relacionado con la obesidad se atribuye a alteraciones en factores endocrinos, metabólicos e inflamatorios derivados del tejido adiposo. Sin embargo, no se comprenden bien los tipos celulares precisos responsables de generar una glándula mamaria susceptible al cáncer en la obesidad. Usando obesidad inducida por dieta junto con modelos genéticos de ratones reporteros, revelamos progenitores de adipocitos mamarios (MAPs) elevados que expresan el receptor alfa del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFRα) en el microambiente del tejido mamario durante la obesidad. El análisis de secuenciación de ARN de una sola célula demuestra trayectorias intensificadas impulsadas por la obesidad de MAPs hacia células progenitoras inmunes y epiteliales. Además, el seguimiento del linaje indica un estado celular invasivo de los MAPs que confiere mayor acceso de los descendientes de MAP a la epitelio mamario concomitantemente con su transición hacia destinos celulares inmunes y epiteliales. Los MAPs en obesidad exhiben una activación aumentada de vías asociadas al cáncer e inflamatorias donde Egfr se identifica como un objetivo común regulado al alza en MAPs. Estudios mecanicistas en MAPs purificados con un componente mayor de la dieta de obesidad y la estimulación de EGFR corroboran respuestas dinámicas de los MAPs mediadas por EGFR. Nuestros hallazgos revelan a los MAPs como contribuyentes clave para la formación de una glándula mamaria aberrante en la obesidad, proporcionando una visión sobre la utilidad potencial de dirigir esta línea celular para erradicar el riesgo de cáncer relacionado con el aumento de adiposidad.