Resumen PR004: El uso diferencial de correlesores media la actividad de la Variante de Splicing 7 del Receptor de Andrógenos en el cáncer de próstata resistente a la castración

Resumen Antecedentes: La inhibición de la señalización del receptor de andrógenos (AR) es el estándar de tratamiento para el cáncer de próstata avanzado. Aunque inicialmente es efectiva, el cáncer casi siempre desarrolla resistencia y progresa a un cáncer de próstata resistente a la castración (CRPC) más agresivo. Uno de los principales mecanismos de resistencia es la expresión de variantes de splicing del AR constitutivamente activas, siendo la más común AR-V7. Estas variantes carecen del dominio de unión al ligando y son intrínsecamente resistentes a las terapias actuales. Aunque su expresión se ha vinculado extensivamente a un peor pronóstico, cómo AR-V7 impulsa el CRPC sigue sin estar claro. Aunque AR-V7 se une a muchos de los mismos loci genómicos que el AR completo (AR-FL), impulsa un programa transcripcional distinto, lo que sugiere un mecanismo molecular único. Métodos y Resultados: Para determinar el mecanismo de acción de AR-V7, cuantificamos la actividad de potenciadores endógenos usando secuenciación de regiones regulatorias activas auto-transcriptoras (STARR-Seq) combinada con reducción selectiva (KD) de AR-FL o AR-V7. Sorprendentemente, no se detectó actividad específica de potenciadores para AR-V7 en más de 4000 sitios clínicos de unión de AR (ARBS). Apoyando estos resultados, encontramos que AR-V7 endógeno puede reprimir o favorecer la actividad de AR-FL en diferentes modelos. En contraste, AR-V7 sobreexpresado mostró una fuerte actividad de potenciadores, aunque los potenciadores activados y el grado de actividad variaron según las líneas celulares. Dada la ausencia de actividad única de potenciadores para AR-V7, investigamos si las interacciones alteradas con correlesores para AR-V7 podrían explicar su actividad divergente respecto a AR-FL. Mediante etiquetado por proximidad, identificamos con alta confianza socios de interacción preferenciales de AR-V7 (n=133) incluyendo múltiples miembros del complejo remodelador de cromatina PBAF. Al cruzar con datos de un cribado de eliminación CRISPR, hallamos 16 proteínas esenciales selectivamente para células que expresan AR-V7, incluyendo la subunidad diana PBRM1 del PBAF. Luego validamos la interacción endógena PBRM1/AR-V7 y mapeamos los sitios de interacción y el mecanismo de transcripción génica. Tras la reducción PBRM1/AR-V7, observamos una superposición significativa en los genes que regulan y fuerte co-localización de la unión AR-V7/PBRM1 en los promotores de genes objetivo de AR-V7. Conclusiones: Nuestros hallazgos demuestran que la transcripción mediada por AR-V7 no se basa únicamente en la actividad de potenciadores y sugieren que el uso de correlesores modula la función de AR-V7. Dirigirse a estos correlesores ofrece una oportunidad terapéutica novedosa en CRPC. Formato de cita: Pak Lok Ivan Yu, Sila Akdogan, Chia-Chi Flora Huang, Daniel Robinson, Umut Berkay Altintas, Bengul Gokbayrak, Shreyas Lingadahalli, Hans H. Adomat, Tunc Morova, Ugur Meric Dikbas, Kevin Xiao, Colin Collins, Adam Sharp, Nathan A. Lack. Differential coregulator usage mediates Androgen Receptor Splice Variant 7 activity in castration resistant prostate cancer abstract. In: Proceedings of the AACR Special Conference in Cancer Research: Innovations in Prostate Cancer Research and Treatment; 2026 Jan 20-22; Philadelphia PA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2026;86 (2Suppl): Abstract nr PR004.