La heterogeneidad glicolítica impulsa la terapia metabólica dirigida en el adenocarcinoma ductal pancreático

Resumen El adenocarcinoma ductal pancreático se caracteriza tradicionalmente como un tumor glicolítico. Sin embargo, la extensión y relevancia clínica de su heterogeneidad metabólica siguen siendo poco comprendidas. En este estudio, investigamos si la actividad glicolítica sigue un patrón de expresión consistente entre pacientes con adenocarcinoma ductal pancreático y exploramos cómo la diversidad metabólica influye en las respuestas terapéuticas. Utilizando transcriptómica espacial de especímenes humanos primarios ex vivo de adenocarcinoma ductal pancreático, junto con secuenciación de ARN de células individuales y en masa, mapeamos la heterogeneidad glicolítica dentro del microambiente tumoral. Se emplearon modelos celulares derivados de pacientes que representan fenotipos glicolíticos distintos para evaluar perfiles metabólicos y respuestas a la inhibición de la vía glicolítica. Se integró un enfoque multiómico—including metabolómica, proteómica y lipidómica—a través de un robusto pipeline bioinformático para identificar variaciones específicas de rutas. Nuestros hallazgos revelaron una heterogeneidad glicolítica pronunciada en los tumores de adenocarcinoma ductal pancreático, con perfiles transcripcionales distintos que mantienen la identidad celular y la arquitectura espacial. Estos patrones glicolíticos se asocian con resultados clínicos, sugiriendo su potencial como indicadores pronósticos. Estudios funcionales confirmaron sensibilidad diferencial a inhibidores metabólicos en organoides y demostraron su seguridad en modelos, apoyando la relevancia terapéutica de la estratificación glicolítica. En conjunto, este estudio revela una heterogeneidad metabólica clínicamente significativa en el adenocarcinoma ductal pancreático y propone un marco basado en la glucólisis para la estratificación de pacientes, que podría guiar terapias metabólicas personalizadas y avanzar la oncología de precisión en cáncer pancreático.