La vía de señalización de la proteína de grupo de alta movilidad 1/ receptor de productos finales de glicación avanzada/ factor nuclear‐κB contribuye al proceso patogénico de deterioro neuronal estriatal en el modelo de rata de la enfermedad de Parkinson

RESUMEN Antecedentes La proteína de grupo de alta movilidad 1 (HMGB1) es un ligando conocido por unirse al receptor de productos finales de glicación avanzada (RAGE), y puede activar el factor nuclear‐κB (NF‐κB) para mediar el daño celular. RAGE y la enfermedad de Parkinson (EP) están estrechamente asociados, pero aún no está claro si la vía de señalización HMGB1/RAGE/NF‐κB contribuye a la fisiopatología de la EP. Métodos La EP se indujo mediante la administración de 6‐hidroxidopamina (6‐OHDA), mientras que RAGE se inhibió usando un inhibidor, FPS‐ZM1. Se utilizaron la prueba de fuerza de agarre y el laberinto acuático de Morris para evaluar habilidades sensoriomotoras y de memoria. Luego se detectaron los niveles de expresión de RAGE, HMGB1 y NF‐κB en muestra estriatal mediante inmunohistoquímica, western blot y RT‐qPCR. Resultados (1) En ratas con EP, el tratamiento con FPS‐ZM1 mejoró la capacidad de aprendizaje y memoria y alivió los déficits sensoriomotores. (2) El cuerpo estriado de las ratas con EP presentó un aumento significativo en el número de células positivas para HMGB1, RAGE y NF‐κB, que se redujo mediante la administración de FPS‐ZM1. Los resultados de doble marcaje por inmunofluorescencia indicaron que las neuronas positivas para NeuN fueron los principales sitios de respuesta positiva para HMGB1, RAGE y NF‐κB. Además, estas neuronas doblemente marcadas demostraron un aumento significativo tras la depleción estriatal de dopamina (DA) inducida por 6‐OHDA. Sin embargo, la administración de FPS‐ZM1 atenuó considerablemente estos cambios. (3) El tratamiento con FPS‐ZM1 redujo significativamente el aumento en la expresión proteica de HMGB1, RAGE y NF‐κB que siguió a la depleción de DA estriatal. De forma similar, la expresión de ARNm de NF‐κB y RAGE se incrementó por la privación de DA estriatal; sin embargo, la inyección de FPS‐ZM1 redujo significativamente estos cambios. Conclusión La vía de señalización HMGB1/RAGE/NF‐κB juega un papel crítico en la patogénesis del daño neuronal estriatal en la EP, destacando su potencial como objetivo terapéutico.