Células T CD8+ tipo memoria sin PD-1 se adaptan a la estimulación persistente reduciendo la transducción de señal del TCR en lugar de aumentar el agotamiento

Las células T CD8+ responden a la estimulación persistente durante infecciones virales crónicas expresando de forma estable receptores co-inhibitorios y otras moléculas relacionadas con el agotamiento. Aquí abordamos cómo las células T CD8+ tipo memoria (T ML), que sostienen la respuesta inmune a la infección crónica gracias a sus propiedades semejantes a células madre, se adaptan a la estimulación crónica cuando no pueden expresar el receptor co-inhibitorio PD-1. Encontramos una mayor generación inicial y persistencia estable a largo plazo de células T ML sin PD-1 durante la infección viral crónica. Sin embargo, estas células tenían una capacidad reducida para regenerarse tras una reestimulación aguda en el contexto de una respuesta de recuerdo. Mecánicamente, la falta de inhibición mediada por PD-1 no se compensó con una expresión aumentada de otros receptores co-inhibitorios o moléculas relacionadas con el agotamiento. Más bien, la ausencia de PD-1 resultó en una capacidad reducida del TCR para activar células T ML y para expresar genes de pluripotencia incluyendo Myb y Klf4. Efectos similares aunque más leves en las células T ML se observaron cuando el compromiso con PD-1 fue interrumpido transitoriamente debido al tratamiento con anti-PD-L1. Por lo tanto, las células T CD8+ semejantes a células madre que responden a la infección viral crónica se adaptan a la ausencia de señales co-inhibitorias dependientes de PD-1 reduciendo aún más la señalización de activación mediada por TCR, probablemente para prevenir una estimulación excesiva o prolongada de estas células.