Las vesículas extracelulares extra grandes (XLEVs), con diámetros > 600 nm, son cada vez más reconocidas como mediadores de modos especializados de comunicación intercelular; sin embargo, los mecanismos moleculares que rigen su biogénesis y regulación funcional siguen siendo poco comprendidos. Aquí, mostramos que la señalización PI3K-Rab18-GDP promueve la secreción de XLEVs a partir de células madre mesenquimatosas humanas (hMSCs) y fibroblastos. Estas vesículas están altamente enriquecidas en Sonic Hedgehog (SHH) y presentan una potente actividad proangiogénica. Además, demostramos que Rab18 actúa como un regulador clave de esta vía específicamente en su forma unida a GDP, que puede ser enriquecida por el inhibidor de Rab CID1067700 o mediante la activación farmacológica de PI3K utilizando SF1670. Rab18-GDP se acumula preferentemente en la región perinuclear, donde promueve la formación de precursores de SHH-XLEV a partir de compartimentos endosomales. Mecanísticamente, la señalización PI3K-Rab18-GDP recluta la proteína de choque térmico 90α (Hsp90α) y esfingomielinasa neutral 2 (nSMase2), facilitando la liberación polarizada de SHH-XLEVs desde la interfaz membrana perinuclear-plasmática, acompañada de una ensambladura extracelular enriquecida en Hsp90α. En conjunto, estos hallazgos identifican una vía secretora dependiente de PI3K-Rab18-GDP para SHH-XLEVs y proporcionan un marco para comprender cómo la biogénesis de XLEV está acoplada a la señalización angiogénica asociada a SHH en contextos de desarrollo y regeneración.
Wang et al. (Mié,) estudiaron esta cuestión.