Eficacia y seguridad de la psilocibina en la depresión mayor resistente al tratamiento

Importancia La psilocibina muestra potencial en el tratamiento de la depresión, aunque las limitaciones de investigaciones previas justifican más estudios. Objetivo Investigar la eficacia y seguridad de la psilocibina oral, 25 mg, con psicoterapia complementaria en depresión resistente al tratamiento (DRT). Diseño, lugar y participantes Ensayo clínico aleatorizado, fase 2b, triple ciego (investigador, participante, evaluador), controlado con placebo activo, en dos centros. Los participantes se asignaron aleatoriamente a 4 grupos en proporciones 2:2:1:1, recibiendo 2 dosis con 6 semanas de intervalo (semana 0, semana 6) como sigue: (1) placebo (nicotinamida, 100 mg) y luego psilocibina, 25 mg; (2) psilocibina, 5 mg, y luego 25 mg; y (3) psilocibina, 25 mg, y luego 5 mg o psilocibina, 25 mg, dos veces, integradas en sesiones psicoterapéuticas. Participantes de 25 a 65 años con DRT y cesados de medicación antidepresiva, reclutados principalmente en dos centros ambulatorios en Alemania. Se analizaron datos del estudio desde abril de 2024 hasta noviembre de 2025. Intervenciones Psilocibina sintética oral, 25 mg; psilocibina, 5 mg; o nicotinamida, 100 mg, administrados con sesiones psicoterapéuticas. Resultados principales y medidas El objetivo primario fue la respuesta al tratamiento (reducción ≥50 % en la Escala de Hamilton para Depresión HAMD17) en la semana 6 antes de la segunda dosis. Objetivos secundarios clave fueron la respuesta en el Inventario de Depresión de Beck II (BDI-II) y el cambio medio desde la línea basal en HAMD17 y BDI-II en la semana 6. Resultados Se aleatorizaron 144 participantes (edad media DE, 42,6 ± 10,8 años; 85 hombres 59,0 %), y 142 se incluyeron en el análisis principal de eficacia: psilocibina, 25 mg (n = 47), psilocibina, 5 mg (n = 48), y nicotinamida (n = 47). Las tasas de respuesta en el objetivo principal fueron 17,0 % en el grupo de psilocibina, 25 mg; 12,5 % en el de psilocibina, 5 mg; y 10,6 % en el de nicotinamida. La primera comparación jerárquica no fue significativa (psilocibina, 25 mg frente a nicotinamida, odds ratio ajustada OR, 1,73; IC 95 %, 0,53-6,23; P = 0,19; alfa unilateral P = 0,03); por tanto, no se realizaron más pruebas formales. Los análisis de objetivos secundarios clave (cambios medios desde la línea basal en HAMD17 y BDI-II) aportaron evidencia exploratoria de un efecto clínicamente relevante de psilocibina, 25 mg. La psilocibina, 25 mg, se asoció con eventos adversos, principalmente agudos, y hubo más reportes de ideación suicida en los días de dosificación (4 % frente a 1 %–2 % en las condiciones comparadoras). Se reportaron dos reacciones adversas graves tras psilocibina, 25 mg, incluyendo un caso de trastorno persistente de percepción por alucinógenos. Conclusiones y relevancia En este ensayo clínico aleatorizado, la psilocibina, 25 mg, con psicoterapia complementaria, se asoció con una reducción clínicamente significativa de los síntomas depresivos en pacientes con DRT, aunque los resultados no mostraron un efecto significativo en el objetivo primario. El tratamiento fue bien tolerado en la mayoría de los participantes, aunque se observaron señales de seguridad. Aunque en conjunto el ensayo fue inconcluso, estos resultados contribuyen a la evidencia existente sobre el potencial del tratamiento con psilocibina para la depresión. Registro del ensayo Identificador ClinicalTrials.gov: NCT04670081