Ratones genO-BRGSF-HIS: Un modelo humanizado para la evaluación de terapias dirigidas a Treg

Resumen Las terapias dirigidas a las células T reguladoras (Tregs) han emergido como una estrategia prometedora para superar la supresión inmune y mejorar la inmunidad antitumoral. Las Tregs mantienen la tolerancia inmunitaria en condiciones fisiológicas, pero dentro del microambiente tumoral promueven la evasión inmune y la resistencia a la inmunoterapia. La depleción selectiva o la modulación funcional de las Tregs pueden restaurar la actividad de las células T efectoras y mejorar las respuestas a inhibidores de puntos de control y otras inmunoterapias. Sin embargo, el desarrollo de enfoques dirigidos a Treg requiere modelos preclínicos que reproduzcan con exactitud la biología humana de las Tregs, incluyendo fenotipo, estado de activación y distribución en tejidos periféricos y tumores. Los modelos convencionales en ratón a menudo no reflejan estas características específicas humanas, limitando su valor predictivo para seguridad y eficacia. Por lo tanto, los modelos humanizados que soportan el desarrollo e injerto a largo plazo de Tregs funcionales y que imitan las interacciones inmuno-tumorales humanas son esenciales para cerrar la brecha traslacional y guiar el desarrollo clínico de inmunoterapias de próxima generación. Los ratones genO-BRGSF-HIS, injertados con células madre hematopoyéticas humanas, posibilitan la reconstitución a largo plazo de diversos subconjuntos de células T humanas, incluyendo CD4+, CD8+, células T γδ y Tregs. Entre los blancos emergentes expresados por Treg, CCR8, un receptor de quimiocinas presente en Tregs, ha ganado atención por su potencial en la depleción selectiva de Tregs para potenciar la inmunidad antitumoral. Es importante destacar que la expresión de CCR8 difiere entre especies — restringida a Tregs infiltrantes en tumores en ratones, pero presente tanto en Tregs infiltrantes como periféricos en humanos. Evaluamos la expresión de CCR8 en ratones genO-BRGSF-HIS y encontramos un patrón consistente con la biología humana. El tratamiento de ratones genO-BRGSF-HIS naïve con un anticuerpo depletor contra CCR8 resultó en la depleción de Tregs en bazo y sangre. Aunque la eficacia de compuestos dirigidos a CCR8 debe investigarse en estos ratones, es clave primero determinar si las células Treg son reclutadas en el microambiente tumoral (TME). Por ello, evaluamos la infiltración de células inmunitarias humanas en el TME de xenoinjertos derivados de células. La infiltración tumoral por células inmunitarias humanas varió según el tipo y carga tumoral, con las Tregs (CD4+FoxP3+CD127-) mostrando perfiles dinámicos de activación, incluyendo expresión de PD-1, GARP y TIM-3 en el TME de xenoinjertos del carcinoma pulmonar A549. Notablemente, se identificaron subconjuntos semejantes a Tregs inducidas (iTregs), sugiriendo mecanismos regulatorios adaptativos dentro del TME. Estos hallazgos respaldan el uso de ratones genO-BRGSF-HIS como plataforma traslacional para investigar la biología de Treg y evaluar estrategias terapéuticas en oncología. Formato de cita: Gaëlle H. Martin, Florent Creusat, Siham Hedir, Amélie Marguier, Fabiane Sonego, Kader Thiam. genO-BRGSF-HIS mice: A humanized mouse model for assessment of Treg-targeting therapies abstract. En: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2026; Part 1 (Regular Abstracts); 17-22 abr 2026; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2026;86(7 Suppl):Abstract nr 3371.